Molecular Basis for Pathogenesis of Steatohepatitis: Contemporary Understanding and New Insights

Abstract

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by a broad spectrum of clinical and histological presentations, ranging anywhere from simple steatosis to steatohepatitis. Of the patients with NAFLD, only a small fraction goes on to develop inflammation and fibrosis (i.e. NASH). Hence, understanding the underlying molecular mechanisms, which play part in progression of NAFLD and determine the disease severity, is extremely important. Almost two decades ago, Day and colleagues first described the "two-hit hypothesis" to explain progression of NAFLD. However, since then, the advances in field of molecular research have identified that NAFLD development and progression involves complex interplay of numerous determinants, including gut-derived signals, endoplasmic reticulum stress, adipose-derived adipokines, nutritional factors, hormonal imbalances and components of innate immunity which act in concert on genetically predisposed individuals to induce liver inflammation. This chapter reviews the different players of this "multiple-hit model".

Efficacy and Mechanism of Polymerized Anthocyanin from Grape-Skin Extract on High-Fat-Diet-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease

“…To understand NAFLD pathogenesis, the existing "two-hit", "multiple-hit", and "four-step" doctrines are still not perfect, but the most classical "two-hit" doctrine explains the pathogenesis of the disease to an extent [10,11,12]. In the two-hit model, lipid accumulation in hepatocytes is the first hit and forms the basis for disease occurrence as it increases the vulnerability of the liver to several factors that might constitute the second hit [13].…”

1

“…До етіологічних факторів ХДЗП відносять хронічний вірусний гепатит, захворювання біліарного тракту, зловживання алкоголем, токсичні фактори, зокрема вживання лікарських засобів. Незважаючи на різну етіологію захворювань печінки, патогенетичні механізми можуть бути однаковими (стеатоз, запалення, фіброз, цироз) [2].…”

“…Підвищення рівня ІЛ-6 в сироватці крові (в 2,0 раза) у 73,3 % хворих із вираженим фіброзом та СНБР+ вказує на несприятливий перебіг захворювання з прогресуванням фіброзу на фоні порушення кишкової мікробіоти в тонкому кишечнику порівняно з групою хворих із помірним фіброзом, серед яких тільки у 51,4 % випадків виявлено вірогідне збільшення даного ІЛ-10, пг/мл 2,5 (1,(2)(3)3)* 2,7 (1,3)* 2,7 (1,7)* 7,55 (4,(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)9) TNF-α, пг/мл 1,5 (0,2-6,6)* 2,2 (0,9-6,6)* 0,45 (0,1-2,5) #, °0,5 (0, [1][2][3]8) TNF-α/ІЛ-10 0,61 (0,14-2,0)* 0,76 (0,24-1,8)* 0,2 (0,06-1,69)* , #, °0,07 (0,06-0,09) Підвищення TNF-α/ІЛ-10 в 1,4 раза (р < 0,05) та в 1,5 раза (р < 0,05) встановлено у випадках СНБР+ та СНБР-у хворих із вираженим фіброзом порівняно зі значеннями групи контролю та у хворих із помірним фіброзом незалежно від наявності або відсутності СНБР.…”