Molecular Basis of Genetic Instability of Triplet Repeats

Wells, Robert D.

doi:10.1074/jbc.271.6.2875

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“…The family of C-nucleosides (4)(5)(6)(7)(8) forms in the solid and in the gas phase an extremely regular arrangement of proton-bound heterodimers stabilized by the presence of three hydrogen bonds between the two nucleobases. The bond parameters are similar to those of the Watson-Crick structure of the neutral C-G dimer.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…A strong impulse to the research in this field was presented by the discovery that atypical DNA conformations play a role in expansions of repeated trinucleotide motifs which cause a multiplicity of severe human diseases [7,8]. These pathological expansions include the (CCG) n ⅐(CGG) n repeats, related to the fragile-X syndrome, the (CAG) n ⅐(CTG) n repeats related to Kennedy's and Huntington's disease, spinocerebellar ataxia and myotonic dystrophy, and the (GAA) n ⅐(TTC) n repeats associated with Friedrich's ataxia [9 -12].…”

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confidence: 99%

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Self-Assembling of cytosine nucleoside into triply-bound dimers in acid Media. A comprehensive evaluation of proton-bound pyrimidine nucleosides by electrospray tandem mass spectrometry, X-rays diffractometry, and theoretical calculations

Armentano

Munno

Donna

et al. 2004

J. Am. Soc. Mass Spectrom.

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Electrospray tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS) is used to evaluate the assembling of cytosine and thymine nucleosides in the gas phase, through the formation of hydrogen bonded supermolecules. Mixtures of cytidine analogues and homologues deliver in the gas phase proton-bound heterodimers stabilized by multiple interactions, as proven by the kinetics of their dissociation into the corresponding protonated monomers. Theoretical calculations, performed on initial structures of methylcytosine homodimers available in the literature, converged to a minimized structure whereby the two pyrimidine rings interact through the formation of three hydrogen bonds of similar energy. The crystallographic data here reported show the equivalency of the two interacting pyrimidines which is attributable to the presence of an inversion center. Thymine and uracil pyrimidyl nucleosides form, by ESI, gaseous proton-bound dimers. The kinetic of their dissociation into the related protonated monomers shows that the nucleobases are weekly interacting through a single hydrogen bond. The minimized structure of the protonated heterodimer formed by thymine and N-1-methylthymine confirmed the existence of mainly one hydrogen bond which links the two nucleobases through the O4 oxygens. No crystallographic data exists on thymine proton-bound species, nor have we been able to obtain these aggregates in the solid phase. The gaseous phase, under high vacuum conditions, seems therefore a suitable environment where vanishing structures produced by ESI can be studied with a good degree of approximation. (J Am Soc Mass Spectrom 2004, 15, 268Ϫ279)

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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confidence: 99%

Self-Assembling of cytosine nucleoside into triply-bound dimers in acid Media. A comprehensive evaluation of proton-bound pyrimidine nucleosides by electrospray tandem mass spectrometry, X-rays diffractometry, and theoretical calculations

Armentano

Munno

Donna

et al. 2004

J. Am. Soc. Mass Spectrom.

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“…Sequence analysis has shown the disease state to be associated with expansion of repetitive sequences of three nucleotides, most commonly (CAG) n ͞(CTG) n , and (CCG) n ͞ (CGG) n repeats, copied beyond a critical threshold value. Consequently, these diseases collectively are referred to as triplet expansion diseases (1)(2)(3)(4). Even in healthy subjects, three nucleotide repeat domains in chromosomes are highly variable in length but generally do not exceed the threshold value of Ϸ30 repeats.…”

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confidence: 99%

Conformational energetics of stable and metastable states formed by DNA triplet repeat oligonucleotides: Implications for triplet expansion diseases

Völker

Makube

Plum

et al. 2002

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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We have embedded the hexameric triplet repeats (CAG)6 and (CTG) 6 between two (GC)3 domains to produce two 30-mer hairpins with the sequences d[(GC) 3(CAG)6(GC)3] and d[(GC)3(CTG)6(GC)3]. This construct reduces the conformational space available to these repetitive DNA sequences. We find that the (CAG) 6 and (CTG)6 repeats form stable, ordered, single-stranded structures. These structures are stabilized at 62°C by an average enthalpy per base of 1.38 kcal⅐mol ؊1 for the CAG triplet and 2.87 kcal⅐mol ؊1 for the CTG triplet, while being entropically destabilized by 3.50 cal⅐K ؊1 ⅐mol ؊1 for the CAG triplet and 7.6 cal⅐K ؊1 ⅐mol ؊1 for the CTG triplet. Remarkably, these values correspond, respectively, to 1͞3 (for CAG) and 2͞3 (for CTG) of the enthalpy and entropy per base values associated with Watson-Crick base pairs. We show that the presence of the loop structure kinetically inhibits duplex formation from the two complementary 30-mer hairpins, even though the duplex is the thermodynamically more stable state. Duplex formation, however, does occur at elevated temperatures. We propose that this thermally induced formation of a more stable duplex results from thermal disruption of the single-stranded order, thereby allowing the complementary domains to associate (perhaps via "kissing hairpins"). Our melting profiles show that, once duplex formation has occurred, the hairpin intermediate state cannot be reformed, consistent with our interpretation of kinetically trapped hairpin structures. The duplex formed by the two complementary oligonucleotides does not have any unusual optical or thermodynamic properties. By contrast, the very stable structures formed by the individual single-stranded triplet repeat sequences are thermally and thermodynamically unusual. We discuss this stable, triplet repeat, single-stranded structure and its interconversion with duplex in terms of triplet expansion diseases.

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“…Assim, a função de ATR não é somente relacionada a resposta a danos no DNA causados por luz UV, mas também para responder a qualquer complicação durante a replicação. Regiões do genoma -mesmo sem danos externos -podem ser obstáculos à progressão da forquilha, como regiões altamente repetitivas que podem formar grampos e bloquear a replicação (Wells, 1996) ou colisões entre transcrição e replicação, principalmente em genes longos (Helmrich et al, 2011). De fato, ATR é responsável por evitar quebras através da regulação de sítios frágeis (Casper et al, 2002), em que são encontradas repetições CGG e AT, além de estruturas não-canônicas de DNA diferentes de DNA-B (Aguilera e Gómez-González, 2008).…”

Section: Diante De Tantas Ameaças: Sinalização E Controle Do Ciclo Ceunclassified

Resposta a danos no DNA após exposição à luz ultravioleta: apagando o fogo antes do incêndio celular

Lima¹

2015

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Resumo. O DNA é uma molécula reativa e estima-se que mais de 20 mil lesões no DNA sejam induzidas de maneira endógena por dia por célula, além de outras induzidas por agentes exógenos como a luz ultravioleta, resultando em bloqueio físico das maquinarias de replicação e transcrição do DNA Em resposta a lesões no DNA, células ativam respostas que promovem regulação do ciclo celular e reparo do DNA, evitando catásfrofes durante a replicação ou na mitose. Caso a quantidade de danos ultrapasse a capacidade de reparo, as células podem induzir morte celular como último recurso. A importância das respostas ao dano no DNA é exemplificada por síndromes humanas, com fenótipo de envelhecimento precoce ou aumento de risco de câncer, e seu estudo poderá contribuir para o entendimento da tumorigênese e desenvolvimento de melhores terapias. A reatividade do DNA e necessidade de reparoInicialmente, o DNA era percebido como uma macromolécula altamente estável, porém somente algum tempo depois que a estrutura da dupla-hélice foi desvendada por Watson e Crick é que foi compreendida a sua instabilidade natural, devido à sua estrutura química e reatividade com numerosa quantidade de agentes químicos e físicos. Curiosamente, muito antes da constatação de que DNA era o material hereditário das células, em 1944, já era conhecido que agentes ambientais como raios-X induziam mutações (Muller, 1927) e que células tinham habilidade inata de se recuperarem de irradiação com luz ultravioleta (UV), mesmo sem saber exatamente que tipo de dano era induzido em células (Hollander e Claus, 1936). O primeiro mecanismo de recuperação celular -a fotorreativação -foi descrito em 1949 (Kelner, 1949), mas foi na década de 60 que foi desvendada a natureza da lesão no DNA provocada por luz UV e o mecanismo independente de luz -o reparo por excisão de nucleotídeos. Ao longo do tempo, outros tipos de danos no DNA, além dos induzidos por radiações, foram descritos reafirmando a alta reatividade da molécula de DNA e a necessidade de correção das lesões. A figura 1 resume trabalhos de destaque que contribuíram para o entendimento da resposta celular ao dano no DNA através de uma linha do tempo, adaptada da revisão de Ljungman, 2010.Danos no DNA são alterações químicas da dupla-hé-lice que desafiam constantemente a estabilidade genômica, já que podem comprometer o metabolismo do DNA (replicação e transcrição) e resultarem em mutações pontuais, durante a fase S, ou em aberrações cromossômicas quando existem quebras no DNA. Assim, desempenham importante papel nos processos biológicos de tumorigênese e envelhecimento (Friedberg, 2003; Menck e Munford, 2014). Hoje

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Molecular Basis of Genetic Instability of Triplet Repeats

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Self-Assembling of cytosine nucleoside into triply-bound dimers in acid Media. A comprehensive evaluation of proton-bound pyrimidine nucleosides by electrospray tandem mass spectrometry, X-rays diffractometry, and theoretical calculations

Self-Assembling of cytosine nucleoside into triply-bound dimers in acid Media. A comprehensive evaluation of proton-bound pyrimidine nucleosides by electrospray tandem mass spectrometry, X-rays diffractometry, and theoretical calculations

Conformational energetics of stable and metastable states formed by DNA triplet repeat oligonucleotides: Implications for triplet expansion diseases

Resposta a danos no DNA após exposição à luz ultravioleta: apagando o fogo antes do incêndio celular

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