Murine MPS I: insights into the pathogenesis of Hurler syndrome

Abstract

Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disease resulting from deficiency of the lysosomal enzyme α‐L‐iduronidase. A murine model which shows complete deficiency in α‐L‐iduronidase activity has been developed and shows phenotypic features similar to severe MPS I in humans. Here we report on the long‐term clinical, biochemical, and pathological course of MPS I in mice with emphasis on the skeletal and central nervous system (CNS) manifestations. Affected mice show a progressive clinical course with the development of coarse features, altered growth characteristics and a shortened life span. Progressive lysosomal accumulation is seen in all tissues. Skeletal manifestations represent the earliest clinical finding in MPS I mice with histologic analysis of growth plate and cortical bone revealing evidence that significant early pathology is present. Analysis of the CNS has revealed the novel finding of progressive neuronal loss within the cerebellum. In addition, brain tissue from MPS I mice shows increased levels of GM2 and GM3 gangliosides. This murine model clearly shows phenotypic and pathologic features which mimic those seen in severe human MPS I and should be an invaluable tool for the study of the pathogenesis of generalized storage disorders.

Glycosaminoglycan-Mediated Loss of Cathepsin K Collagenolytic Activity in MPS I Contributes to Osteoclast and Growth Plate Abnormalities

“…Further studies revealed aberrant bone remodeling and growth plate development, and maturation with abnormalities in the early cortical bone structure. 26 In young mice, the growth plate appeared thickened with a high number of chondrocytes, and a disorganized structure was observed in the hypertrophic zone. Arrangement of the primary trabecular bone was abnormal and contained an increased presence of cartilage within the woven bone, suggesting difficulties in cartilage resorption during endochondral ossification.…”

Hematopoietic stem cell transplantation in patients with Hurler syndrome – myeloablative conditioning efficiency

“…Дефицит фермента α-L-идуронидазы приводит к накоплению гепаран-сульфатов и дерматан-сульфа-тов в тканях ребенка и вызывает поражение различных органов [4]. Заболевание характеризуется задержкой в моторном и умственном развитии, изменением ли-цевого скелета (рис.…”

Skeletal system involvement in patients with mucopolysaccharidosis type I

“…В слу-чае легкого течения в дебюте заболевания соматиче-ская патология отсутствует или представлена в мяг-кой форме (ограничение подвижности в суставах, частые респираторные заболевания, помутнение ро-говицы, пупочная и/или паховая грыжа) и поражение костно-суставного аппарата часто служит причиной обращения к врачу [5]. По данным реестра мукополи-сахаридоза I типа, более 80% пациентов с синдромами Гурлер-Шейе и Шейе в дебюте заболевания имели контрактуры суставов [7][8][9][10][11].…”

“…Рентгенологические проявления поражения опорно-двигательного аппарата при всех типах му-кополисахаридоза получили наименование «множе-ственный дизостоз» [10,11]. Термин включает в себя такие изменения, как аномальные формы позвонков и ребер, широкие лопатообразные ребра, короткие ключицы, увеличенный размер черепа, утолщение диафизов, точечные пястные кости.…”