Mutagenesis

Abstract

There is overwhelming evidence that inherited mutational changes in humans are responsible for a significant proportion of genetically determined diseases and congenital (heritable) malformations. In addition, the accumulation of somatic cell mutations is known to be implicated in cancer, and to some extent in other multifactorial diseases, for example heart disease. Thus the integrity of human DNA is essential for the future of the species and the health of its individuals. DNA damage may be induced by errors in DNA replication/repair, exposure to endogenous mutagens (such as reactive oxygen species) or by environmental factors. Novel chemicals/consumer products/drugs represent an additional potential source of damage to DNA, and so appropriate testing is required to minimise the risk of genotoxicity. The discipline of genetic toxicology as applied to chemicals/consumer product/drug development exists to achieve this aim. An additional role of genetic toxicology is the assessment of the relative risk arising from exposure to carcinogens, particularly those which are DNA reactive. The aims of this chapter are to provide an overview of the organization of the genetic material, DNA, and describe the mechanisms by which mutations arise in DNA (mutagenicity) and the links between mutations and the role they play in hereditary diseases and cancer; and also other multifactorial diseases and ageing. The chapter goes on to describe the discipline of genetic toxicology, its history and the development of assays for the measurement of mutations in model organisms. It culminates in a description of the standard regulatory battery of in vitro and in vivo tests used to assess the potential genotoxic liability of a novel test agent, plus additional supplementary tests that can be used to investigate further the underlying biological mechanisms resulting in genotoxicity. The chapter continues with a discussion on data interpretation and current concepts of risk assessment in genetic toxicology, and concludes with an outline of the challenges faced by genetic toxicology in the new millennium, and describes developments within the discipline to meet these challenges.

Διερεύνηση Της Πυκνότητας Της Συμπαθητικής Νεύρωσης Πέριξ Αναπτυσσομένων Συμπαγών Όγκων

“…Έτσι, οι δραστηριότητες των μοριακών οδών που εκτελούν μεταβολικές διεργασίες ή διεργασίες του κυτταροσκελετού, ή τις ρυθμίζουν μέσω μετατροπής των σηματοδοτικών οδών, μεταβάλλονται με σύνθετο τρόπο από διάφορες γενετικές μεταλλάξεις σε συνδυασμό με περιβαλλοντικές επιδράσεις (165) . Όταν αναφερόμαστε στον καρκίνο μιλάμε για μία γενετική νόσο, η οποία προκαλείται από κληρονομούμενες ή/και επίκτητες μεταλλάξεις ειδικών καρκινικών γονιδίων όπως τα ογκογονίδια, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια, γονίδια επιδιόρθωσης του DNA και άλλα γονίδια που προκαλούν ευπάθεια στον καρκίνο και/ή επιγενετικές αλλαγές που επηρεάζουν την ρύθμιση των καρκινικών γονιδίων (166) . Η νόσος, σε γενετικό επίπεδο, χαρακτηρίζεται από την προοδευτική γονιδιακή αστάθεια, που από κάποια άποψη θυμίζει τη γήρανση, και από την πρόσκτηση συγκεκριμένων καρκινικών φαινοτύπων, όπως η απορύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και η αθανατοποίηση, η αποδιαφοροποίηση, η αγγειογένεση και οι μεταστάσεις.…”

“…Η νόσος, σε γενετικό επίπεδο, χαρακτηρίζεται από την προοδευτική γονιδιακή αστάθεια, που από κάποια άποψη θυμίζει τη γήρανση, και από την πρόσκτηση συγκεκριμένων καρκινικών φαινοτύπων, όπως η απορύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και η αθανατοποίηση, η αποδιαφοροποίηση, η αγγειογένεση και οι μεταστάσεις. Για παράδειγμα, η πλειονότητα των μεταστατικών όγκων εμφανίζουν ανώμαλο καρυότυπο και γενωμικές αλλαγές που περιλαμβάνουν προσθήκες ή/και απώλειες στα χρωμοσωμικά αντίγραφα, οι οποίες επιδρούν στην έκφραση των γονιδίων και την κυτταρική ανάπτυξη (166) .…”

“…Σε άλλες περιπτώσεις η αλλαγή της βάσης προκαλεί την κωδικοποίηση του πρόωρου τερματισμού της πεπτιδικής αλυσίδας με αποτέλεσμα την παραγωγή πρωτεΐνης μειωμένης δραστικότητας (nonsense mutation-ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη). Τέλος όταν συμβεί αλλαγή στα νουκλεοτίδια μίας περιοχής του DNA ενδέχεται να μετατραπεί τελείως η μετάφραση κάποιου γονιδίου με συνέπεια την παραγωγή μίας εντελώς διαφορετικής παθολογικής πρωτεΐνης (frameshift mutationμετατοπιστική μετάλλαξη (166,167) .…”

“…Κατά αυτόν τον τρόπο, τα μεταλλαγμένα ογκοκατασταλτικά αλλήλια είναι συνήθως υπολειπόμενα ενώ τα μεταλλαγμένα ογκογονίδια είναι τυπικά επικρατούντα. Η κλωνοποίηση του Rb και η παρατήρηση, στο ρετινοβλάστωμα των αλλαγών και στα δύο αλλήλια, οδήγησε τον Knudson το 1971, να εκφράσει την υπόθεση των δύο γενετικών αλλαγών (two-hit hypothesis), δείχνοντας ότι δύο ανεξάρτητα γενετικά γεγονότα είναι απαραίτητα (166,183) (184) . Μετά τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου είναι δυνατό να επιδιορθωθούν οι βλάβες του DNA όπου είναι απαραίτητο.…”

“…Κάποια ογκοκατασταλτικά γονίδια κωδικοποιούν για πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην κυτταρική πρόσφυση, οι οποίες εμποδίζουν τα καρκινικά κύτταρα να διασπαρούν, αποτρέπουν την απώλεια της αναστολής της επαφής και αναστέλλουν τις μεταστάσεις. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι γνωστές ως κατασταλτικές της μετάστασης (metastatic suppressors) (166) .…”