Mutant Mice Lacking the p53 C-Terminal Domain Model Telomere Syndromes

Abstract

Mutations in p53, although frequent in human cancers, have not been implicated in telomere-related syndromes. Here, we show that homozygous mutant mice expressing p53Δ31, a p53 lacking the C-terminal domain, exhibit increased p53 activity and suffer from aplastic anemia and pulmonary fibrosis, hallmarks of syndromes caused by short telomeres. Indeed, p53Δ31/Δ31 mice had short telomeres and other phenotypic traits associated with the telomere disease dyskeratosis congenita and its severe variant the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Heterozygous p53+/Δ31 mice were only mildly affected, but decreased levels of Mdm4, a negative regulator of p53, led to a dramatic aggravation of their symptoms. Importantly, several genes involved in telomere metabolism were downregulated in p53Δ31/Δ31 cells, including Dyskerin, Rtel1, and Tinf2, which are mutated in dyskeratosis congenita, and Terf1, which is implicated in aplastic anemia. Together, these data reveal that a truncating mutation can activate p53 and that p53 plays a major role in the regulation of telomere metabolism.

Poly(A)-specific ribonuclease deficiency impacts telomere biology and causes dyskeratosis congenita

“…Accelerated telomere shortening and consequent impairment of cell proliferation and increased levels of p53 are thought to be the molecular basis of DC pathology (4,5,28). It has also been demonstrated that mouse embryonic fibroblasts with increased p53 activity downregulate the expression of several genes involved in telomere biology (29) and that depletion of PARN causes an increase in p53 expression (26). These observations led us to investigate the role of PARN in telomere biology.…”

mRNA deadenylation and telomere disease

“…Activation of p53 has been observed in a variety of BM failure syndromes, including Fanconi anemia (19,20), Diamond Blackfan anemia (21), and even some forms of DC (22,23). Recently, Simeonova et al (24) described a strain of mice that is homozygous for a Trp53 allele that results in production of a truncated p53, which lacks 31 C-terminal amino acid residues. In these animals, both the truncated p53 and transcripts of p53 targets Cdkn1a, which encodes p21, and oncogene Mdm2 were increased.…”

De la mesure en toute chose : dérégulation de p53, cancer et syndromes télomériques

“…La fonction du CTD restait toutefois controversée, d'autant plus que ce domaine est sujet à de nombreuses modifications post-traductionnelles aux effets régulateurs opposés. Pour mieux comprendre le rôle du CTD in vivo, notre équipe a créé une souris qui exprime une p53 tronquée de son domaine carboxy-terminal (p53 Δ31 ), via l'intégration par recombinaison homologue d'une mutation non-sens au locus p53 dans des cellules souches embryonnaires [4]. L'analyse des souris p53 Δ31/Δ31 a clairement montré que la délétion du CTD entraîne une augmentation de l'activité de p53, indiquant ainsi que le CTD exerce essentiellement un rôle régula-teur négatif.…”

“…L'analyse des souris p53 Δ31/Δ31 a clairement montré que la délétion du CTD entraîne une augmentation de l'activité de p53, indiquant ainsi que le CTD exerce essentiellement un rôle régula-teur négatif. Plus intéressant encore, la plupart de ces souris meurent rapidement après la naissance, en présentant les symptômes caractéristiques d'un dysfonctionnement télomérique [4]. Ces souris souffrent notamment d'aplasie médullaire et de fibrose pulmonaire, et leurs cellules ont des télomères anormalement courts (Figure 1).…”

“…À ce titre, il est tout d'abord important de constater que les domaines carboxy-terminaux des protéines p53 murine et humaine sont très conservés. Par ailleurs, nous avons ciblé la mutation codant p53 Δ31 , ainsi que trois autres mutations non-sens codant respectivement p53 Δ36 , p53 Δ45 [4]. Ces résultats révèlent qu'une variation de l'activité p53 d'un facteur deux est suffisante pour induire ou non une aplasie médullaire létale, ce qui démontre l'importance physiologique de la régulation très précise de p53.…”