Mutant TDP-43 and FUS Cause Age-Dependent Paralysis and Neurodegeneration in C. elegans

Vaccaro, Alexandra; Tauffenberger, Arnaud; Aggad, Dina; Rouleau, Guy A.; Drapeau, Pierre; Parker, J. Alex

doi:10.1371/journal.pone.0031321

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“…We created C. elegans strains expressing full-length, untagged, human TDP-43 or FUS proteins in motor neurons. Transgenic C. elegans expressing mutant TDP-43 or FUS in their motor neurons show age-dependent motility defects leading to paralysis and motor neuron degeneration at a rate significantly higher than wild-type TDP-43 or FUS control strains 5 . These behavioural and degenerative phenotypes typically develop over 7-12 days of adulthood for worms cultured on petri plates.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 95%

“…In our C. elegans models, the expression of mutant TDP-43 or FUS proteins is limited to 26 GABAergic neurons 5 , yet the nlp-29::GFP reporter shows expression in the intestine and hypodermis ( Supplementary Fig. 1).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…As many genes linked to ALS are evolutionarily conserved, we turned to the nematode Caenorhaditis elegans to develop in vivo models of TDP-43 and FUS motor neuron degeneration 5 . We have used these C. elegans ALS models to investigate cellular mechanisms underlying motor neuron degeneration [6][7][8] , as well as for drug discovery [9][10][11] .…”

mentioning

confidence: 99%

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Neurodegeneration in C. elegans models of ALS requires TIR-1/Sarm1 immune pathway activation in neurons

Vérièpe

Fossouo²,

Parker

2015

Nat Commun

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease thought to employ cell non-autonomous mechanisms where neuronal injury engages immune responses to influence disease progression. Here we show that the expression of mutant proteins causative for ALS in Caenorhabditis elegans motor neurons induces an innate immune response via TIR-1/Sarm1. Loss of function mutations in tir-1, associated downstream kinases, and the transcription factor atf-7 all suppress motor neuron degeneration. The neurosecretory proteins UNC-13 and UNC-31 are required for induction of the immune response as well as the degeneration of motor neurons. The human orthologue of UNC-13, UNC13A, has been identified as a genetic modifier of survival in ALS, and we provide functional evidence of UNC-13/UNC13A in regulating motor neuron degeneration. We propose that the innate immune system reacts to the presence of mutant proteins as a contagion, recruiting a pathogen resistance response that is ultimately harmful and drives progressive neurodegeneration.

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Section: Resultsmentioning

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Neurodegeneration in C. elegans models of ALS requires TIR-1/Sarm1 immune pathway activation in neurons

Vérièpe

Fossouo²,

Parker

2015

Nat Commun

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“…Par conséquent, nous avons TDP-1 en condition de stress oxydatif nécessite l'activation de daf-16 tandis qu'en condition de stress osmotique son expression est indépendante de daf-16 [5]. Parallèlement, nous avons utilisé des vers transgéniques modèles de SLA, qui expriment la protéine TDP-43 humaine mutée et présentent certaines caractéristiques de la maladie, telles que la paralysie à l'âge adulte et la neurodégé-nérescence [7]. Nous avons montré dans ces modèles que l'expression de TDP-43 mutante induit une augmentation significative de l'expression de TDP-1, couplée à une importante production de stress oxydatif [5].…”

unclassified

“…Ces résultats suggèrent que les vers, comme d'autres espèces, sont sensibles au niveau d'expression de TDP-1/TDP-43 [1,5]. Par ailleurs, l'expression de protéines mutantes telles que TDP-43 peut provoquer une augmentation de la quantité de protéines mal repliées [7] dont l'accumulation au sein du réticulum endoplasmique crée un stress qui active la réponse UPR ER (unfolded protein response). Le réticulum endoplasmique possède plusieurs fonctions cruciales dans le repliement des protéines et plusieurs éléments ont déjà permis d'impliquer le stress du réticulum endoplasmique dans le développement et la progression de diverses maladies dont les maladies neurodégénéra-tives [8].…”

unclassified

Formes sauvages et mutées de TDP-1/TDP-43 dans la SLA

Vaccaro

Parker

2013

Med Sci (Paris)

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Implication du stress cellulaire et de TDP-43 dans la SLA La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénéra-tive caractérisée par la mort progressive et sélective des motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière, ce qui provoque une paralysie fatale. Décrite pour la première fois en 1869 par le neurobiologiste français Jean-Martin Charcot, ses causes demeurent à ce jour encore mystérieuses. Le stress oxydatif, l'agrégation protéique, mais aussi le stress du réticulum endoplasmique (RE), sont aujourd'hui des mécanismes invoqués dans la SLA comme dans d'autres maladies neurodégénératives, telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, et la chorée de Huntington. L'étiologie de la SLA -90 % des cas sont sporadiques -est très complexe et ferait intervenir à la fois des facteurs environnementaux et génétiques [1]. Depuis la découverte de mutations de TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) chez des patients atteints de SLA ou de démence frontotemporale, cette protéine a focalisé l'attention dans l'étude des maladies neurodégénératives. TDP-43 entre dans la composition de complexes cytoplasmiques ribonucléopro-téiques plus connus sous le nom de granules de stress. Les granules de stress se forment en situation de stress oxydatif, osmotique, ou de choc thermique. Ils sont le lieu de tri, de stockage, de dégradation ou de traduction des ARN pendant le stress puis pendant la récu-pération [2]. Ainsi, TDP-43 semblerait jouer un rôle dans la réponse au stress et plusieurs études ont tenté d'élucider son rôle dans la réponse à un stress aigu [3]. Toutefois, le rôle de cette protéine au cours du vieillissement et en réponse à des stress chroniques, par exemple en présence de protéines mal repliées, demeure à ce jour inconnu.TDP-1 régule la réponse au stress chez C. elegans via le récepteur DAF-2 Afin d'analyser plus précisément le rôle de TDP-43 dans le vieillissement et la neurodégénérescence, nous avons tiré parti de l'organisme modèle Caenorhabditis elegans. Chez C. elegans, la fonction de la protéine TDP-1, orthologue de TDP-43, est peu connue. Sa surexpression dans les neurones provoque des mouvements désunis, tandis que la délétion de ce gène n'a d'impact ni sur le mouvement, ni sur les synapses des motoneurones des vers [4]. Notre étude démontre que la délétion de tdp-1 augmente légèrement la longévité chez les vers, tandis que sa surexpression la réduit significativement. Nous avons ensuite testé la résistance de mutants de tdp-1 à plusieurs types de stress. Tdp-1 semble crucial pour la réponse aux stress oxydatif et osmotique, et son mode d'action passe par la voie insuline/IGF (insulin-like growth factor) (IIS) en conditions de stress oxydatif [5]. La voie IIS nous intéresse particulièrement car elle contrôle chez le ver la longévité et la réponse au stress. Cette voie est déclenchée par la phosphorylation du récepteur de l'insuline DAF-2/insulin IGF receptor qui, à son tour, induit la phosphorylation du facteur de transcription DAF-16/ FOXO3a. Les mutants daf-2 sont résis-tants aux stres...

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What is the key player in TDP‐43 pathology in ALS: Disappearance from the nucleus or inclusion formation in the cytoplasm?

Onodera¹,

Sugai

Konno

et al. 2013

Neurology & Clinical Neurosc

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C9ORF72 and the 43 kDa TAR DNA-binding protein are key molecules in the development of TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 also leads to frontotemporal lobar degeneration, whereas mutation of TARDBP mainly causes ALS, indicating that TDP-43 plays a more fundamental role in the development of ALS. In tissues affected with ALS, TDP-43 is dislocated from the nucleus, forms cytoplasmic inclusions, and is phosphorylated and truncated. Accumulating evidence suggests that the disappearance of TDP-43 from the nucleus precedes inclusion formation, indicating that its disappearance from the nucleus is crucial in the development of TDP-43 pathology. Alterations in the quality and quantity of TDP-43 might result in the disappearance of TDP-43 from the nucleus. Regarding quality, phosphorylation and truncation of TDP-43 is not necessary for its disappearance from the nucleus or for inclusion formation. Although it has been speculated that studies of TDP-43 harboring ALS-associated mutations are useful for understanding the molecular pathogenesis of sporadic ALS, the functional and biochemical differences between mutated and wild-type TDP-43 remain unclear. Regarding quantity, an increased amount of TDP-43 is an attractive hypothesis as it has been shown that increased amounts of TDP-43 are toxic. Moreover, several reports have suggested that increased levels of TDP-43 are found in sporadic ALS as well as in ALS with TDP-43 mutations. However, these findings remain controversial. Increased understanding of the mechanisms responsible for regulating TDP-43 will provide a basis for determining the molecular pathogenesis of ALS.

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Mutant TDP-43 and FUS Cause Age-Dependent Paralysis and Neurodegeneration in C. elegans

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Neurodegeneration in C. elegans models of ALS requires TIR-1/Sarm1 immune pathway activation in neurons

Neurodegeneration in C. elegans models of ALS requires TIR-1/Sarm1 immune pathway activation in neurons

Formes sauvages et mutées de TDP-1/TDP-43 dans la SLA

What is the key player in TDP‐43 pathology in ALS: Disappearance from the nucleus or inclusion formation in the cytoplasm?

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