Myocardial Phosphodiesterases and Regulation of Cardiac Contractility in Health and Cardiac Disease

Abstract

Phosphodiesterase (PDE) inhibitors are potent cardiotonic agents used for parenteral inotropic support in heart failure. Contractile effects of these agents are mediated through cAMP-protein kinase A-induced stimulation of I (Ca2+) which ultimately results in increased Ca(2+)-induced sarcoplasmic reticulum Ca(2+) release. A number of additional effects such as increases in sarcoplasmic reticulum Ca(2+) stores, stimulation of reverse mode Na(+)-Ca(2+) exchange, direct or cAMP-mediated effects on sarcoplasmic reticulum ryanodine receptor, stimulation of the voltage-sensitive sarcoplasmic reticulum Ca(2+) release mechanism, as well as A(1) adenosine receptor blockade could contribute to positive inotropic responses to PDE inhibitors. Moreover, some PDE inhibitors exhibit Ca(2+) sensitizer properties as they could increase the affinity of troponin C Ca(2+)-binding sites as well as reduce Ca(2+) threshold for thin myofilament sliding and facilitate cross-bridge cycling. Inotropic responses to PDE inhibitors are significantly reduced in cardiac disease, an effect largely attributed to downregulation of cAMP-mediated signalling due to sustained sympathetic activation. Four PDE isoenzymes (PDE1, PDE2, PDE3 and PDE4) are present in myocardial tissue of various mammalian species, of which PDE3 and PDE4 are particularly involved in regulation of cardiac myocyte contraction. PDE cAMP-hydrolysing activity is preserved in compensated cardiac hypertrophy but significantly reduced in animal models of heart failure. However, clinical studies have not revealed any changes in distribution profile as well as kinetic and regulatory properties of myocardial PDEs in failing human hearts. A reduction of PDE inhibitors-induced contractile responses in heart failure has therefore been ascribed to reduced cAMP synthesis due to uncoupling of adenylyl cyclase from beta-adrenoreceptor. In cardiac myocytes, PDEs are targeted to distinct subcellular compartments by scaffolding proteins such as myomegalin, mAKAP and beta-arrestins. Over subcellular microdomains, cAMP hydrolysis by PDE3 and PDE4 allows to control the activity of local pools of protein kinase A and therefore the extent of protein kinase A-mediated phosphorylation of cellular proteins.

Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

“…La PDE3 est codée par deux gènes, PDE3A et PDE3B : la PDE3A est l'isoforme de PDE3 dominante au niveau cardiaque [18] ; la PDE3B est exprimée dans le coeur de souris [17]. Dans de nombreuses espèces animales dont l'homme, les inhibiteurs de PDE3 exercent des effets inotrope et lusitrope positifs puissants, et sont aussi capables de potentialiser les effets d'une stimulation -AR sur le CEC cardiaque [16]. De ce fait, certains inhibiteurs de la PDE3, comme la milrinone (Corotrope®) ou l'enoximone (Perfane®), sont utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë.…”

“…Par ailleurs, les inhibiteurs de PDE3 augmentent l'accumulation de Ca 2+ par des vésicules de RS purifiées chez le chien et accélèrent la cinétique de retour des transitoires calciques chez le chat ou le furet. Ces effets sont liés à la phosphorylation dépendante de la PKA du PLB (pour revue, voir [16]). Dans des myocytes ventriculaires isolés de rat, l'inhibition sélective de la PDE3 n'augmente pas I Ca,L en conditions basales, mais exerce un effet significatif sur les transitoires calciques et la contraction, associé à une augmentation de la phosphorylation du PLB par la PKA.…”

“…Selon certains auteurs, seules les PDE4A, PDE4B et PDE4D seraient exprimées dans le tissu cardiaque [25], tandis que d'autres rapportent la présence de transcrits pour la PDE4C dans le coeur [26]. Dans la plupart des espèces, l'inhibition des PDE4 n'exerce peu ou pas d'effet inotrope positif direct, mais devient importante lorsque les taux d'AMPc sont augmentés [16,27]. Par exemple, chez le rat, l'inhibition des PDE4 n'a aucun effet sur l'AMPc, I Ca,L et le CEC en conditions basales, mais devient prédominante pour contrôler ces paramètres lors d'une stimulation -AR ou lors de l'inhibition concomitante de la PDE3 [21,28] (D. Mika, J. Leroy, R. Fischmeister, G. Vandecasteele ; résultats non publiés).…”

“…Cela est associé à un remodelage de la voie de signalisation -adrénergique, caractérisé notamment par une diminution des récepteurs  1 -AR, un découplage des récepteurs  2 -AR de la protéine G s , une augmentation des protéine kinases associées à ces récepteurs et une augmentation des protéines G i inhibitrices des AC [37]. On observe aussi des modifications du profil d'expression et d'activité des PDE dans l'IC, notamment une diminution de l'expression et de l'activité de la PDE3 (bien que les résultats soient moins clairs chez l'homme) [16]. Dans un modèle d'hypertrophie pathologique par surcharge de pression chez le rat, nous avons observé une diminution de l'activité PDE totale due à une baisse d'expression et d'activité des PDE3A, PDE4A et PDE4B [38].…”

Pivotal effects of phosphodiesterase inhibitors on myocyte contractility and viability in normal and ischemic hearts

“…Of the remaining types, PDE6 is solely associated with photoreceptors in the retina while the expression and function of PDE7-PDE11 in the heart have not been studied in depth due to a lack of specific inhibitors or antibodies. The relative expression levels and importance of each PDE within the heart varies by species, stage of development, and level of cardiac stimulation [4] . Recently, numerous studies have focused on PDE3, PDE4, and PDE5 and their inhibition for treating of a myriad of human diseases, such as acute heart failure syndromes [5] , intermittent claudication [6] , depression [7] , psychosis [8] , chronic obstructive pulmonary disease [9] , pulmonary hypertension [10] , and erectile dysfunction [11] .…”