N-Type Calcium Channels Control GABAergic Transmission in Brain Areas related to Fear and Anxiety

Abstract

N-type (CaV2.2) calcium channels are key for action potential-evoked transmitter release in the peripheral and central nervous system. Previous studies have highlighted the functional relevance of N-type calcium channels at both the peripheral and central level. In the periphery, N-type calcium channels regulate nociceptive and sympathetic responses. At the central level, N-type calcium channels have been linked to aggression, hyperlocomotion, and anxiety. Among the areas of the brain that are involved in anxiety are the basolateral amygdala, medial prefrontal cortex, and ventral hippocampus. These three areas share similar characteristics in their neuronal circuitry, where pyramidal projection neurons are under the inhibitory control of a wide array of interneurons including those that express the peptide cholecystokinin. This type of interneuron is well-known to rely on N-type calcium channels to release GABA in the hippocampus, however, whether these channels control GABA release from cholecystokinin-expressing interneurons in the basolateral amygdala and medial prefrontal cortex is not known. Here, using mouse models to genetically label cholecystokinin-expressing interneurons and electrophysiology, we found that in the basolateral amygdala, N-type calcium channels control ~50% of GABA release from these neurons onto pyramidal cells. By contrast, in the medial prefrontal cortex N-type calcium channels are functionally absent in synapses of cholecystokinin-expressing interneurons, but control ~40% of GABA release from other types of interneurons. Our findings provide insights into the precise localization of N-type calcium channels in interneurons of brain areas related to anxiety.

Pharmacological Analysis of GABAA Receptor and Sigma1R Chaperone Interaction: Research Report I―Investigation of the Anxiolytic, Anticonvulsant and Hypnotic Effects of Allosteric GABAA Receptors’ Ligands

“…A similar regulation of GABA A Rs may depend on the activated Sigma1R ability to increase intracellular calcium, eliminated by chaperone antagonists [117][118][119]. The contribution of Sigma1Rdependent regulation of L-and N-type voltage-gated Ca 2+ channels [120] to the effects mediated by GABA A Rs [121,122] is not excluded.…”

Estudio de los efectos de la actividad constitutiva del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) sobre los canales de calcio operados por voltaje (CaV) y su rol en neuronas de la corteza prefrontal

“…Por ejemplo, desbalances en las isoformas de splicing alternativo del CaV2.2 contribuyen a la acción reducida de morfina en dolor crónico (Raingo et al, 2007). Por otra parte, en el sistema nervioso central se reportó que su actividad es relevante en varias funciones fisiológicas, como la respuesta ante estímulos aversivos (Bunda et al, 2019), comportamientos agresivos (Kim et al, 2009) y comportamientos asociados al miedo y la ansiedad (Blazon et al, 2021), y en estados patológicos como enfermedad de Parkinson (Saegusa et al, 2020), enfermedad de Huntington (Silva et al, 2017) y adicción (Buchta et al, 2020). La importancia de estas funciones centrales y periféricas se evidencia en el fenotipo de los ratones transgénicos que carecen de CaV2.2.…”

“…La funcionalidad de los CaV2.2 en algunas regiones del cerebro parece estar bien diferenciada de la actividad de CaV2.1. Se propuso que en muchas sinapsis excitatorias en regiones del sistema nervioso central, como el hipocampo, el cerebelo y la corteza, la liberación de glutamato estaría acoplada en mayor medida a los CaV2.1 (Lübbert et al, 2019;Millán & Sánchez-Prieto, 2002;Qian & Noebels, 2001;Stephens et al, 2001), mientras que la actividad de los CaV2.2 en la presinapsis se encontraría más asociada a la liberación de GABA (Basarsky et al, 1994;Blazon et al, 2021;Martinez Damonte et al, 2018). Particularmente para la CPF, se reportó que la liberación de GABA desde algunas interneuronas depende únicamente de los CaV2.1 y no de los CaV2.2 (Zaitsev et al, 2007).…”