New Trends and Therapies for Familial Hypercholesterolemia

Abstract

Familial hypercholesterolemia (FH) is associated with an elevated risk of atherosclerosis. The finding of monogenic defects indicates higher atherosclerotic risk in comparison with hypercholesterolemia of other etiologies. However, in heterozygous FH, cardiovascular risk is heterogeneous and depends not only on high cholesterol levels but also on the presence of other biomarkers and genes. The development of atherosclerosis risk scores specific for heterozygous FH and the use of subclinical coronary atherosclerosis imaging help with identifying higher-risk individuals who may benefit from further cholesterol lowering with PCSK9 inhibitors. There is no question about the extreme high risk in homozygous FH, and intensive LDL-cholesterol-lowering therapy must be started as soon as possible. These patients have gained life free of events in comparison with the past, but a high atherosclerosis residual risk persists. Furthermore, there is also the issue of aortic and supra-aortic valve disease development. Newer therapies such as inhibitors of microsomal transfer protein and angiopoietin-like protein 3 have opened the possibility of LDL-cholesterol normalization in homozygous FH and may provide an alternative to lipoprotein apheresis for these patients. Gene-based therapies may provide more definite solutions for lowering high LDL cholesterol and consequent atherosclerosis risk for people with FH.

Hypercholesterolemia: A literature review on management using tafolecimab – a novel member of PCSK9 monoclonal antibodies

“…The orally bioavailable PCSK9 inhibitor MK-0616 is currently being developed and may be indicated for patients who cannot comply with monoclonal antibody and inclisiran injection subcutaneously 68 . It has passed phase 1 trials in 60 healthy volunteers with no adverse effects and shown up to 60% reductions in LDL-C after eight weeks in step 2a trials 69 , 70 .…”

Genetic Heterogeneity of Familial Hypercholesterolemia: Repercussions for Molecular Diagnosis

“…The PCSK9 gene is the latest discovered gene [ 22 ], but probably the most relevant one for FH management because its discovery allowed the identification of the molecular mechanism that is mostly targeted by innovative therapies based on its inhibition by monoclonal antibodies or small interfering RNAs [ 23 ]. The encoded protein is able to decrease the number of LDLRs on the plasma membrane through different mechanisms taking place either in the extracellular region or inside the cell.…”

“…Bempedoic acid is another drug acting independently of LDLR used in HeFH patients; it is an inhibitor of the ATP citrate lyase, the enzyme transforming citrate into acetyl-CoA molecules used for fatty acid synthesis [ 40 ]. A recent paper has reviewed the new therapies for FH management in relation to the genetic status of patients [ 23 ].…”

Familial Hypercholesterolemia in Children. The Current State of the Problem

“…В частности, учитывая, что семейная гиперхолестеринемия в 85-95% обусловлена патогенными вариантами в гене LDLR, восстановление его функции с помощью генных препаратов может привести к устойчивому снижению концентрации ЛПНП и регрессии атеросклеротических заболеваний с минимальными побочными эффектами [64]. Наиболее эффективным и точным методом коррекции нуклеотидной последовательности целевых генов является редактирование генома с использованием системы CRISPR/Cas-9 [83,84]. В модели мышей с точечной мутацией гена LDLR применение системы CRISPR/Cas-9 позволяло добиться частичного восстановления экспрессии LDLR в гепатоцитах и, как следствие, значительного снижения концентрации общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП в крови, а также уменьшения размеров уже образовавшихся атеросклеротических бляшек в аорте на 72% (в группе контроля не было зафиксировано уменьшения площади атеросклеротических бляшек) [84,85].…”

“…Наиболее эффективным и точным методом коррекции нуклеотидной последовательности целевых генов является редактирование генома с использованием системы CRISPR/Cas-9 [83,84]. В модели мышей с точечной мутацией гена LDLR применение системы CRISPR/Cas-9 позволяло добиться частичного восстановления экспрессии LDLR в гепатоцитах и, как следствие, значительного снижения концентрации общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП в крови, а также уменьшения размеров уже образовавшихся атеросклеротических бляшек в аорте на 72% (в группе контроля не было зафиксировано уменьшения площади атеросклеротических бляшек) [84,85].…”