New vistas for treatment of obesity and diabetes? Endocannabinoid signalling and metabolism in the modulation of energy balance

Abstract

Growing evidence suggests that pathological overactivation of the endocannabinoid system (ECS) is associated with dyslipidemia, obesity and diabetes. Indeed, this signalling system acting through cannabinoid receptors has been shown to function both centrally and peripherally to regulate feeding behaviour as well as energy expenditure and metabolism. Consequently, modulation of these receptors can promote significant alterations in body weight and associated metabolic profile. Importantly, blocking cannabinoid receptor type 1 function has been found to prevent obesity and metabolic dysfunction in various murine models and in humans. Here we provide a detailed account of the known physiological role of the ECS in energy balance, and explore how recent studies have delivered novel insights into the potential targeting of this system as a therapeutic means for treating obesity and related metabolic disorders.

The role of Endocannabinoid System in pathogenesis and therapy of obesity

“…Zidentyfikowano dotąd i sklonowano dwa typy receptorów kanabinoidowych -CB1 i CB2, należące do nadrodziny receptorów związanych z białkiem G i/o [5,7,8]. Najwyższą ekspresję typu CB1 stwier-zymy: odpowiednio przez NAPE-selektywną fosfolipazę D (NAPE-PLD) oraz lipazę DAG, w dwóch izoformach DAGLα i DAGLβ [3,7,13,14]. Endokanabinoidy uważane są za lokalne neuromodulatory wsteczne [14], które po uwolnieniu z błony postsynaptycznej, drogą autokrynną bądź parakrynną, aktywują swoiste receptory CB obecne w błonie presynaptycznej, wywołując szereg zmian biochemicznych [8].…”

“…Najwyższą ekspresję typu CB1 stwier-zymy: odpowiednio przez NAPE-selektywną fosfolipazę D (NAPE-PLD) oraz lipazę DAG, w dwóch izoformach DAGLα i DAGLβ [3,7,13,14]. Endokanabinoidy uważane są za lokalne neuromodulatory wsteczne [14], które po uwolnieniu z błony postsynaptycznej, drogą autokrynną bądź parakrynną, aktywują swoiste receptory CB obecne w błonie presynaptycznej, wywołując szereg zmian biochemicznych [8]. Do tych zmian zalicza się: hamowanie aktywności cyklazy adenylowej, skutkujące obniże-niem poziomu cAMP, blokowanie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych typu N, P i Q, aktywację kanałów potasowych oraz szlaków kinaz biał-kowych aktywowanych mitogenami (MAPK) [5,6,8,10].…”

“…Po aktywacji odpowiednich receptorów endokanabinoidy ulegają wychwytowi zwrotnemu (reuptake) i są inaktywowane przy udziale enzymów degradujących [3]. Anandamid jest rozkładany przede wszystkim przez amidową hydrolazę kwasów tłuszczowych (fatty acid amide hydrolase, FAAH), natomiast 2-AG przez lipazę monoacyloglicerolową (monoacylglycerol lipase, MAGL) [7,14]. Niedawno odkryto, że 2-AG może być także degradowany przy udziale αβ-hydrolazy 6 (ABH6) oraz αβ-hydrolazy 12 (ABH12) [15,16].…”

“…ECS odgrywa istotną rolę w wielu procesach metabolicznych, między innymi wpływa na utrzymanie homeostazy energetycznej organizmu poprzez kontrolę pobierania pokarmu [14,17]. Obecność receptorów kanabinoidowych i ich endogennych mediatorów została dowiedziona w różnych rejonach centralnego układu nerwowego, związanych z kontrolą odżywiania, tj.…”

“…Za kluczowy rejon mózgu odpowiedzialny za stymulację apetytu przez endokanabinoidy uważa się podwzgórze [17]. W nim przetwarzane są sygnały nerwowe pochodzące z narządów obwodowych, takich jak wątro-ba czy jelita, dając informację o obecnym statusie energetycznym [14].…”