Nicotinic receptor channelopathies and epilepsy

Steinlein, Ortrud K.; Bertrand, Daniel

doi:10.1007/s00424-009-0766-8

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“…Another epilepsy (early infantile epileptic encephalopathy) can be categorized into multiple subtypes, many being associated with a different channelopathy in a different gene (KCNQ2, SCN2A, SCN8A, and KCNT1) (Kim 2014). Finally, mutations in the nicotinic cholinergic receptor genes CHRNA2, CHRNA4, and CHRNB2 result in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, whereas mutations in CHRNA1, CHRNB1, CHRND, and CHRNE result in congenital myasthenic syndrome (Steinlein and Bertrand, 2010;Kim 2014). The examples given above emphasize that these diseases are multifactorial and that individual channel isoforms subserve many functions.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases

Yuan¹,

Low²,

Moody³

et al. 2015

Mol Pharmacol

186

176

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The advent of whole exome/genome sequencing and the technology-driven reduction in the cost of next-generation sequencing as well as the introduction of diagnostic-targeted sequencing chips have resulted in an unprecedented volume of data directly linking patient genomic variability to disorders of the brain. This information has the potential to transform our understanding of neurologic disorders by improving diagnoses, illuminating the molecular heterogeneity underlying diseases, and identifying new targets for therapeutic treatment. There is a strong history of mutations in GABA receptor genes being involved in neurologic diseases, particularly the epilepsies. In addition, a substantial number of variants and mutations have been found in GABA receptor genes in patients with autism, schizophrenia, and addiction, suggesting potential links between the GABA receptors and these conditions. A new and unexpected outcome from sequencing efforts has been the surprising number of mutations found in glutamate receptor subunits, with the GRIN2A gene encoding the GluN2A N-methyl-D-aspartate receptor subunit being most often affected. These mutations are associated with multiple neurologic conditions, for which seizure disorders comprise the largest group. The GluN2A subunit appears to be a locus for epilepsy, which holds important therapeutic implications. Virtually all a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor mutations, most of which occur within GRIA3, are from patients with intellectual disabilities, suggesting a link to this condition. Similarly, the most common phenotype for kainate receptor variants is intellectual disability. Herein, we summarize the current understanding of disease-associated mutations in ionotropic GABA and glutamate receptor families, and discuss implications regarding the identification of human mutations and treatment of neurologic diseases.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases

Yuan¹,

Low²,

Moody³

et al. 2015

Mol Pharmacol

186

176

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“…Connections between the thalamus and cortex with a negative feedback from the cortical-thalamic projections are believed to contribute to ADNFLE (Steinlein and Bertrand, 2010). At present, it is hypothesized that the gain of function of ␤2 nAChR variants may cause an imbalance of excitation versus inhibition in this brain circuit, which in turn promotes the triggering of seizures (Steinlein and Bertrand, 2010).…”

Section: Gain Of Functionmentioning

confidence: 99%

Spontaneous epileptic seizures in transgenic rats harboring a human ADNFLE missense mutation in the β2-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor

Shiba

Mori

Yamada

et al. 2015

Neuroscience Research

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“…In etwa 10% der Fälle lassen sich Mutationen in 3 Genen, die für Azetylcholinrezeptoren kodieren (CHRNA4, CHRNA2, CHRNA3), nachweisen [18]. Diese regulieren vermutlich die GABA-Freisetzung (GABA: Gammaaminobuttersäure) im zentralen Nervensystem.…”

Section: Autosomal-dominante Nächtliche Frontallappenepilepsie (Adnfle)unclassified

Genetik der Epilepsien

Neubauer

Hahn

2011

Monatsschr Kinderheilkd

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Ungefähr die Hälfte aller Epilepsien im Kindes-und Jungendalter sind genetisch begründet. Dabei überwie-gen Epilepsien mit polygenetischem Hintergrund vor den eher seltenen monogenetisch verursachten Formen. Dennoch wurden die meisten Befunde bei Letzteren erhoben. Manche davon sprechen für die "common disease, rare variant"-Hypothese, andere sind am ehesten mit dem "common disease, common variant"-Modell vereinbar. Im Folgenden wird ein Überblick über den aktuellen Stand der Erforschung genetischer Ursachen bei idiopathischen Epilepsien gegeben.Etwa 50% der Epilepsien mit Beginn im Kindes-und Jugendalter sind vorwiegend genetisch verursacht. Es handelt sich dabei v. a. um die große Gruppe der Patienten mit idiopathischen Epilepsien, die keine Hirnläsionen aufweisen und mit Ausnahme der Epilepsie selbst gesund sind. Die neue Klassifikation der International League against Epilepsy (ILAE) diskutiert daher auch, den Begriff idiopathisch durch genetisch zu ersetzen [1].Man unterscheidet monogenetische Ursachen, die allein ausreichend sind, eine Epilepsie hervorzurufen, von genetischen Suszeptibilitätsfaktoren, die mehr oder weniger stark die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an Epilepsie zu erkranken. Monogenetisch verursachte Epilepsien sind selten und machen nur 1-2% der idiopathischen Epilepsien aus. Im Unterschied dazu weisen die häufigen Formen der primär genetisch bedingten Epilepsien wie die idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) und die Rolando-Epilepsie (RE) einen komplex-genetischen Erbgang auf. Dies bedeutet, dass mehrere genetische Faktoren, die unterschiedlich stark wirksam sind, in einer bestimmten Kombination zusammen kommen müssen, um die Epilepsie auszulösen. Der Über-gang von einer monogenen Erkrankung mit Vorliegen eines so genannten Hauptgeneffekts hin zu einer polygenen Erkrankung, bei der einzelne Suszeptibilitätsfak-toren die Wahrscheinlichkeit, an Epilepsie zu erkranken, jeweils nur um wenige Prozent erhöhen, ist fließend. > Mutationen wurden bisher meist in Ionenkanalgenen nachgewiesen

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Nicotinic receptor channelopathies and epilepsy

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Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases

Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases

Spontaneous epileptic seizures in transgenic rats harboring a human ADNFLE missense mutation in the β2-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor

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