Nitric oxide synthase uncoupling: A therapeutic target in cardiovascular diseases

Roe, Nathan D.; Ren, Jun

doi:10.1016/j.vph.2012.02.004

Cited by 132 publications

(110 citation statements)

References 58 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Both tempol and NAC are ROS inhibitors but acting through different mechanisms (Zafarullah et al 2003, Simonsen et al 2009, Wilcox 2010. BH4 is a cofactor of eNOS and in the presence of reduced BH4 levels eNOS uncoupling occurs, leading to superoxide production instead of NO (Fleming 2010, Roe & Ren 2012. Since no differences in acetylcholine-induced aortic vasodilatation occurred after the treatment with NAC or tempol it is reasonable to suggest that ROS formation is not responsible for the decreased vasodilatation to acetylcholine in DHT-treated mice.…”

Section: Ros Inhibition and Enos Uncouplingmentioning

confidence: 99%

Analysis of the vascular responses in a murine model of polycystic ovary syndrome

Labruijere

Houten

Vries

et al. 2013

Journal of Endocrinology

View full text Add to dashboard Cite

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of the reproductive age, but the exact pathophysiological mechanisms involved remain unclear. Cardiovascular disease risk is increased in PCOS patients and endothelial damage has been observed. We recently developed a mouse model of PCOS with reproductive and metabolic characteristics resembling those observed in women with PCOS. In this model we studied vascular function with particular emphasis on markers of vascular endothelial function. Animals were treated for 90 days with dihydrotestosterone (DHT; 27.5 mg/day) or placebo using subcutaneous continuous-release pellets. Aortas were isolated for isometric force recordings in organ baths to investigate endothelial and vascular smooth muscle characteristics. Lungs were used to analyze endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and phosphorylation. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels were investigated in serum to assess endothelial damage. Expression of androgen receptor (Ar) mRNA was studied in aortas. DHT treatment (compared with placebo) induced i) a significant decrease in acetylcholine-induced aortic relaxations, with no change in calcitonin generelated peptide-or sodium nitroprusside-induced relaxations, as well as 5-hydroxytryptamine-induced contractions; ii) no change in eNOS expression/phosphorylation in lungs or in plasma ADMA levels; and iii) a twofold increase in aortic AR expression. Our results suggest that, in DHT-exposed mice, hyperandrogenemia specifically decreases endotheliumdependent vasorelaxation without deterioration of smooth muscle function. This study may initiate further investigations to elucidate underlying mechanism for the phenotype that is present in these animals, as well as in PCOS patients.

show abstract

Section: Ros Inhibition and Enos Uncouplingmentioning

confidence: 99%

Analysis of the vascular responses in a murine model of polycystic ovary syndrome

Labruijere

Houten

Vries

et al. 2013

Journal of Endocrinology

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…In cardiac myocytes, ROS are a byproduct of mitochondrial electron transport (5) and are also produced by extramitochondrial sources, including NADPH oxidase (1), uncoupled nitric oxide synthase (6), xanthine oxidase (7), and monoamine oxidase (8,9). Both mitochondrial and extramitochondrial sources have been implicated in cardiac disorders including heart failure, myocardial ischemia, and arrhythmias.…”

mentioning

confidence: 99%

Compartment-specific Control of Reactive Oxygen Species Scavenging by Antioxidant Pathway Enzymes

Dey

Sidor

O’Rourke

2016

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

Oxidative stress arises from an imbalance in the production and scavenging rates of reactive oxygen species (ROS) and is a key factor in the pathophysiology of cardiovascular disease and aging. The presence of parallel pathways and multiple intracellular compartments, each having its own ROS sources and antioxidant enzymes, complicates the determination of the most important regulatory nodes of the redox network. Here we quantified ROS dynamics within specific intracellular compartments in the cytosol and mitochondria and determined which scavenging enzymes exert the most control over antioxidant fluxes in H9c2 cardiac myoblasts. We used novel targeted viral gene transfer vectors expressing redox-sensitive GFP fused to sensor domains to measure H 2 O 2 or oxidized glutathione. Using genetic manipulation in heart-derived H9c2 cells, we explored the contribution of specific antioxidant enzymes to ROS scavenging and glutathione redox potential within each intracellular compartment. Our findings reveal that antioxidant flux is strongly dependent on mitochondrial substrate catabolism, with availability of NADPH as a major rate-controlling step. Moreover, ROS scavenging by mitochondria significantly contributes to cytoplasmic ROS handling. The findings provide fundamental information about the control of ROS scavenging by the redox network and suggest novel interventions for circumventing oxidative stress in cardiac cells. Reactive oxygen species (ROS)2 serve as both signaling molecules and destructive agents, requiring cells to finely regulate their levels. Antioxidant enzymes catalyze ROS conversion directly via an active-site metal ion (e.g. superoxide dismutase or catalase) or through pathways involving the donation of an electron from the moiety-conserved redox couples thioredoxin and glutathione, which require continuous regeneration of the reduced species. Uncontrolled or uncontained ROS accumulation can affect numerous cell functions, including gene/protein expression, calcium handling, myofilament activation, bioenergetics, and substrate metabolism (1-4). Different ROS-generating and scavenging systems are present in distinct cellular compartments, and these may interact in complex ways that have not been well characterized.In cardiac myocytes, ROS are a byproduct of mitochondrial electron transport (5) and are also produced by extramitochondrial sources, including NADPH oxidase (1), uncoupled nitric oxide synthase (6), xanthine oxidase (7), and monoamine oxidase (8, 9). Both mitochondrial and extramitochondrial sources have been implicated in cardiac disorders including heart failure, myocardial ischemia, and arrhythmias. The dynamics and steady-state levels of ROS in local intracellular domains are determined by the rates of free radical generation and scavenging. Failure to scavenge free radicals via antioxidant fluxes can trigger a vicious cycle of dysfunction, leading to death (10). Recent studies have demonstrated that antioxidant enzymes targeted to the mitochondria, but not the cytoplasm, protect agai...

show abstract

“…Оксид азоту, який син-тезується індуцибельною Са 2+ -незалежною NO-синтазою (iNOS), продукується у великих кількостях за патологічних умов, знижуючи при цьому рівень субстрату L-аргініну для конститутивних Са 2+ /кальмодулінзалежних NOS (cNOS) -ендотеліальної (eNOS) та нейрональної (nNOS). До механізмів виник-нення оксидативного стресу також відносять неспряження cNOS, яке зумовлене втра-тою здатності ферментами перетворювати L-аргінін у L-цитрулін з вивільненням NO, натомість відбувається перенесення елек-тронів від НАДФH на молекулярний кисень, з утворенням супероксидного радикала [5]. Як відомо, NOS для своєї роботи потребують НАДФH, ФМН, ФАД, кальмодулін, гем та кофактор тетрагідробіоптерин, а їхнє неспря-ження може відбуватися внаслідок дефіциту кофактора, виснаження субстрату L-аргініну, накопичення ендогенного інгібітора NOS -асиметричного диметиларгініну (ADMA) та S-глутатіонілювання eNOS [6].…”

Section: вступunclassified

“…Встановлено, що знижена біодоступність NO в результаті неспряження NOS відіграє важливу роль у такій патології серця, як дилатаційна кардіоміопатія, ішемічно-репер-фузійне пошкодження, ендотеліальна дис-функція, атеросклероз, гіпертензія, цукровий діабет [5,7]. Усі ці порушення характеризу-ються дисфункцією мітохондрій, одним із проявів якої є відкривання неселективної циклоспоринчутливої мітохондріальної пори (МП), індукторами якої є оксидативний стрес і навантаження Са 2+ [8].…”

Section: вступunclassified

Mitochondrial Dysfunction in the Aging Heart Is Accompanied by Constitutive No-Synthases Uncoupling on the Background of Oxidative and Nitrosative Stress

Strutyns'ka¹,

Kotsiuruba²,

Budko³

et al. 2016

Fiziol Zh

View full text Add to dashboard Cite

Досліджували чутливість мітохондріальної пори (МП) до індуктора кальцію у серці дорослих і старих щурів, а також показники оксидативного та нітрозативного стресу в мітохондріях та тканинах серця. На основі експериментально визначених показників розрахували індекс спряження конститутивних NO-синтаз (сNOS ВСТУПСтаріння організму -складний фізіологічний процес, що характеризується послабленням функцій всіх органів, зокрема, серця, та під-вищенням їх чутливості до дії стресових фак-торів [1]. Дисбаланс між продукцією вільних радикалів -АФК та АФА -й антиоксидант-ними системами захисту в клітині призводить до оксидативного та нітрозативного стресу, що супроводжує фізіологічне старіння та є причиною розвитку таких патологічних ста-нів, як ішемія, гіпоксія, діабет тощо [2,3]. Вважається, що мітохондрії з віком стають основним джерелом супероксидного ради-кала ( • О 2 -), який самостійно чи взаємодіючи з оксидом азоту (NO) утворює токсичні гід-роксильний аніон-радикал ( • ОН) і перокси-нітрит (ONOO -) [4]. Оксид азоту, який син-тезується індуцибельною Са 2+ -незалежною NO-синтазою (iNOS), продукується у великих кількостях за патологічних умов, знижуючи при цьому рівень субстрату L-аргініну для конститутивних Са 2+ /кальмодулінзалежних NOS (cNOS) -ендотеліальної (eNOS) та нейрональної (nNOS). До механізмів виник-нення оксидативного стресу також відносять неспряження cNOS, яке зумовлене втра-тою здатності ферментами перетворювати

show abstract

Nitric oxide synthase uncoupling: A therapeutic target in cardiovascular diseases

Cited by 132 publications

References 58 publications

Analysis of the vascular responses in a murine model of polycystic ovary syndrome

Analysis of the vascular responses in a murine model of polycystic ovary syndrome

Compartment-specific Control of Reactive Oxygen Species Scavenging by Antioxidant Pathway Enzymes

Mitochondrial Dysfunction in the Aging Heart Is Accompanied by Constitutive No-Synthases Uncoupling on the Background of Oxidative and Nitrosative Stress

Contact Info

Product

Resources

About