Non-transcriptional Priming and Deubiquitination Regulate NLRP3 Inflammasome Activation

Juliana, Christine; Fernandes-Alnemri, Teresa; Kang, Sangmo; Farias, Andrew; Qin, Fengsong; Alnemri, Emad S.

doi:10.1074/jbc.m112.407130

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“…This raises the possibility of specific host protein DAMPs that are homologous with bacterial NAIP ligands, or that certain DAMPs or tissue/cellular stresses activate posttranslational mechanisms, causing activation of NLRC4. Recent work from our group and others has identified ubiquitin posttranslational modification of NLRP3 inflammasome components as a key integrator of diverse DAMP signals (35)(36)(37)(38). Interestingly, ubiquitination has also been suggested to regulate the activation of NLRC4 in a model of caspase-8-dependent cell death (39).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

AIM2 and NLRC4 inflammasomes contribute with ASC to acute brain injury independently of NLRP3

Dénes

Coutts

Lénárt

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

233

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Inflammation that contributes to acute cerebrovascular disease is driven by the proinflammatory cytokine interleukin-1 and is known to exacerbate resulting injury. The activity of interleukin-1 is regulated by multimolecular protein complexes called inflammasomes. There are multiple potential inflammasomes activated in diverse diseases, yet the nature of the inflammasomes involved in brain injury is currently unknown. Here, using a rodent model of stroke, we show that the NLRC4 (NLR family, CARD domain containing 4) and AIM2 (absent in melanoma 2) inflammasomes contribute to brain injury. We also show that acute ischemic brain injury is regulated by mechanisms that require ASC (apoptosis-associated specklike protein containing a CARD), a common adaptor protein for several inflammasomes, and that the NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3) inflammasome is not involved in this process. These discoveries identify the NLRC4 and AIM2 inflammasomes as potential therapeutic targets for stroke and provide new insights into how the inflammatory response is regulated after an acute injury to the brain.inflammation | inflammasome | cerebral ischemia | brain injury | cell death

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

AIM2 and NLRC4 inflammasomes contribute with ASC to acute brain injury independently of NLRP3

Dénes

Coutts

Lénárt

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

233

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“…Néanmoins, ce patient était également porteur d'une autre mutation, bien caractérisée dans ce syndrome (Y570C), et sans doute responsable de la pathologie [34]. Ces résultats sont cohérents avec l'observation plus ancienne d'une déubiquitination de NLRP3 dépendant des ROS mitochondriales produites lors du priming non-transcriptionnel induit par un bref engagement de TLR4 [20]. Cependant aucune E3 ubiquitine ligase ou déubiquitinase, impliquée dans ce priming court, n'a été identifiée.…”

Section: Les Voies De Signalisation Qui Contrôlent L'assemblage De L'unclassified

“…Contrairement à celle impliquée dans le priming, elle est indépendante des ROS mitochondriales. Elle repose donc sur des voies de signalisation différentes [20]. Les domaines NACHT et LRR peuvent être ubiquitinés, et NLRP3 présente un mélange de chaînes d'ubiquitines de type K48 et K63 [38].…”

Section: Les Voies De Signalisation Qui Contrôlent L'assemblage De L'unclassified

NLRP3, un inflammasome sous contrôle

Groslambert

2018

Med Sci (Paris)

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> La réponse immunitaire innée protège l'organisme par la détection rapide des agents pathogènes et des lésions via des récepteurs spéciali-sés, dont NLRP3. Celui-ci assemble un inflammasome, un complexe cytosolique de signalisation qui active la caspase-1, contrôle la libération de cytokines et de facteurs inflammatoires produits dans le cytosol comme les interleukines 1 / . Les pathologies inflammatoires associées à NLRP3, dont la goutte, révèlent la nécessité d'un contrôle étroit de son activité. Cette revue présente les avancées sur la signalisation du priming (ou amorçage) du complexe puis de son activation avec une attention particulière sur le rôle des modifications post-traductionnelles de NLRP3. < cytokines et d'autres facteurs intracellulaires pro-inflammatoires dont l'IL-1 La mort par pyroptose de cellules infectées permet d'éliminer en parallèle les niches de réplication des pathogènes intracellulaires. La structure des inflammasomes dits non-canoniques, associés à la caspase-11, ou 4 et 5 chez l'homme, reste mal connue. Les inflammasomes canoniques, qui sont eux, associés à la caspase-1, sont assemblés par des récepteurs cytosoliques de la famille des NLR (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat) ou ALR (Aim2-like receptors). Ces récepteurs s'oligomérisent pour former une plateforme de nucléation pour des filaments formés par la protéine adaptatrice ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain, aussi appelé PYCARD, CARD5, TMS1, Q9ULZ3), dont la surface permet, à son tour, la nucléation de filaments de pro-caspase-1 [4]. Ces inflammasomes forment des specks (ou structures ponctiformes) d'une taille de l'ordre du micron, visibles en microscopie, et qui sont uniques pour une cellule. NLRP3 (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat [LRR] and pyrin-containing receptor 3, nommé également cryopyrin, CIAS1 [cold autoinflammatory syndrome 1 protein] ou NALP3 [NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3]) a été initialement décrit pour son association génétique avec des syndromes auto-inflammatoires héréditaires monogéniques dominants, nommés CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) ou cryopyrinopathies [5]. Depuis, NLRP3 a été impliqué dans de nombreuses pathologies multifactorielles à composante inflammatoire, dont l'arthrite goutteuse, l'athérosclérose, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non-alcoolique [6,7]. Il est également impliqué dans plusieurs maladies neurodégénéra-tives, dont la sclérose en plaques et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que dans les pathologies associées au vieillissement [6][7][8][9]. NLRP3 est aussi important au cours des infections par diffé-rents pathogènes. Il intervient en effet dans la reconnaissance de

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“…Similarly, antioxidant mitoQ treatment reduces mitochondrial ROS amounts and reduces NLRP3 activation during inflammation [179]. NLRP3 deubiquitination is essential for inflammasome assembly and requires PRRs-derived ROS, while antioxidants can prevent also such regulation [180].…”

Section: Inflammationmentioning

confidence: 99%

The mitochondrial dynamics in cancer and immune-surveillance

Simula

Nazio

Campello

2017

Seminars in Cancer Biology

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A B S T R A C TMitochondria-shaping proteins control the dynamic equilibrium between fusion and fission of the mitochondrial network. Their balance is strictly required to regulate various processes, including the quality of mitochondria, cell metabolism, cell death, proliferation and cell migration. Alterations in these processes are frequently encountered in cancer, during both its onset and later progression, as evidence emerge connecting alterations in mitochondrial dynamics with cancer development. In recent years, novel therapeutic approaches to fight against different human tumors aim at exploiting the immune system's ability to specifically recognize tumor antigens, thus killing malignant cells in a process named immune-surveillance. Interestingly, data are accumulating on the role that mitochondrial dynamics play also for the correct function of both the innate and the adaptive immune system. By this review, we overview how mitochondrial dynamics can affect various processes during cancer development, acting directly on tumor cells or indirectly on cells responsible for tumor aggression and defence.

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Non-transcriptional Priming and Deubiquitination Regulate NLRP3 Inflammasome Activation

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AIM2 and NLRC4 inflammasomes contribute with ASC to acute brain injury independently of NLRP3

AIM2 and NLRC4 inflammasomes contribute with ASC to acute brain injury independently of NLRP3

NLRP3, un inflammasome sous contrôle

The mitochondrial dynamics in cancer and immune-surveillance

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