O-GlcNAc glycosylation et régulation de la signalisation cellulaire

Abstract

Le séquençage du génome humain, au début des années 2000, a révélé que notre patrimoine génétique comprenait moins de 40 000 gènes (20-25 000 gènes codant pour des protéines selon des estimations plus récentes [1]) alors que les cellules vivantes sont des systèmes sophistiqués comprenant un nombre très important d'activités biologiques complexes. Cette grande diversité des activités cellulaires, surprenante au regard du faible nombre de gènes qui codent pour les protéines, peut en partie s'expliquer par les nombreuses modifications post-traductionnelles (phosphorylation, glycosylation, sumoylation, acétylation, ubiquitinylation, nitrosylation, palmitoylation, farnésylation, méthyla-tion, ADP-ribosylation, hydroxylation, oxydation, etc.) qui augmentent de façon importante les potentialités fonctionnelles des protéines. Ces modifications contrô-lent en particulier leur localisation dans différents compartiments cellulaires et leur interaction avec différents partenaires au sein d'assemblages multimoléculaires, permettant la mise en place de réseaux de signalisation complexes. Les phosphorylations et glycosylations constituent les modifications post-traductionnelles les plus abondantes et les mieux connues. Cependant, alors que les phosphorylations sont généralement considérées comme étant des modifications rapides et réversibles, permettant à la cellule de répondre à divers stimulus et de s'adapter aux variations de son environnement, les glycosylations ont longtemps été considérées comme des modifications stables, impliquant l'ajout de chaî-nes complexes d'hydrates de carbone, qui généralement restent présentes sur la protéine mature tout au long de son existence. Ces glycosylations complexes, sur des résidus sérine/thréonine (O-glycosylations) ou asparagine (N-glycosylations), ne se rencontrent que dans certains compartiments cellulaires (réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, face externe de la membrane plasmique) et concernent essentiellement les protéines membranaires ou sécrétées. Cependant, en 1984, en étudiant la distribution des résidus N-Acétyl-glucosamine terminaux à la surface des lymphocytes T, G. W. Hart [2] a découvert un type de glycosylation original, la O-N-Acétylglucosaminylation (O-GlcNAcylation), qui consiste en l'addition d'un monosaccharide, la N-acétyl-glucosamine, sur le groupement hydroxyl d'acides aminés sérine ou thréonine (Figure 1). Il s'est ensuite rendu compte que, contrairement aux glycosylations « classiques », cette modification était observée essentiellement dans le cytoplasme et le noyau de la cellule [3,4]. > La O-GlcNAcylation correspond à l'addition de N-Acétylglucosamine sur des résidus sérine/thréo-nine de protéines cytosoliques ou nucléaires. Elle constitue un mode de régulation post-traductionnel réversible, analogue aux phosphorylations, qui contrôle l'activité, la stabilité ou la localisation des protéines en fonction de la disponibilité en glucose. Des perturbations de la O-GlcNAcylation des protéines pourraient jouer un rôle important dans des pathologies humain...

La O-GlcNAc transférase

“…C'est une modification réversible, qui fait intervenir deux enzymes agissant dans des sens opposés : la O-GlcNAc trans-férase (OGT), qui utilise l'UDP-GlcNAc pour ajouter la GlcNAc sur les résidus Ser ou Thr des protéines cibles, et la O-Glc-NAcase (OGA), qui hydrolyse la Glc-NAc lié à ces résidus. Ces deux enzymes permettent un contrôle dynamique de la O-GlcNAcylation de diverses pro-téines cytosoliques, nucléaires et mitochondriales [1] ( ). La O-GlcNAcylation fonctionne comme un « senseur » de nutriments et de stress, contrôlant de multiples processus cellulaires : transcription des gènes, traduction des transcrits en pro-téines, transduction de signaux extracellulaires, voies métaboliques, etc.…”

O-GlcNAcylation: The Underestimated Emerging Regulators of Skeletal Muscle Physiology

“…These specific interactions between glycolytic metabolon and the contractile apparatus may ensure a very efficient and dynamic localized production of ATP for myosin ATPase and actomyosin interactions resulting in force development [ 193 ]. In addition, the latest research found that the fluctuation of the global O -GlcNAcylation level also leads to the regulation of protein–protein interactions in multiple protein complexes [ 194 ]. Glycogen decomposition is conducive to maintaining the level of global O -GlcNAcylation.…”

Signalisation et prédispositions métaboliques liées au cancer colorectal

“…La O-N-acétylglucosaminylation (O-GlcNAcylation) est une glycosylation un peu originale [23] (Figure 3). En effet, contrairement aux glycosylations dites « classiques » (N-et O-glycosylations complexes) des protéines sécrétées, membranaires ou résidentes du réticulum métabolique, pathologie associée aux CCR et favorisant la mise en place de la résistance à l'insuline.…”

“…En effet, les niveaux de O-GlcNAcylation sont intimement corrélés avec le niveau d'UDP-GlcNAc disponible, qui dépend lui-même du glucose qui entre dans la cellule. Par cet aspect, elle fait le lien entre l'état nutritionnel et la régulation des processus biologiques fondamentaux comme la transcription, la traduction, la signalisation cellulaire, le trafic intracellulaire, le cycle cellulaire ou le développement [23].…”