On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint

Abstract

Abnormal chromosome content - also known as aneuploidy - is the most common characteristic of human solid tumours. It has therefore been proposed that aneuploidy contributes to, or even drives, tumour development. The mitotic checkpoint guards against chromosome mis-segregation by delaying cell-cycle progression through mitosis until all chromosomes have successfully made spindle-microtubule attachments. Defects in the mitotic checkpoint generate aneuploidy and might facilitate tumorigenesis, but more severe disabling of checkpoint signalling is a possible anticancer strategy.

Transformation, genomic instability and senescence mediated by platelet/megakaryocyte glycoprotein Ibα

“…Comparing the growth, senescence and DNA damage profiles of established and primary cells implicate p53 and pRb in the response to GpIba overexpression (Figure 4). Interpreting these results in the context of previous studies suggests that GpIba induces hyperproliferative signals leading to DNA damage and senescence (Kops et al, 2005;Bartkova et al, 2006;Di Micco et al, 2006). Absent p53, such signals can drive aberrant DNA synthesis, resulting in the acquisition of a tetraploid/aneuploid genome.…”

RanBP1 downregulation sensitizes cancer cells to taxol in a caspase-3-dependent manner

“…Among these, taxanes, of which taxol (paclitaxel) is a member, induce MT hyperstabilization and impair their dynamic activity: cells therefore cannot progress through mitosis and either remain mitotic-arrested or are eliminated through apoptosis. Some cells, however, escape mitotic arrest and complete mitosis with abnormal MTs, forming aneuploid or polyploid cells; if such cells are not eliminated in the following G 1 phase on activation of the post-mitotic checkpoint, they can initiate a high-risk genetically unstable cellular clone (reviewed by Kops et al, 2005;Yamada and Gorbsky, 2006;Weaver and Cleveland, 2007).…”

Instabilité chromosomique et cancer, enfin des CIN révélateurs

“…La question étudiée par Charles Swanton et son équipe (Cancer Research UK, Londres, Royaume-Uni), et qui fait l'objet de cette chronique, avait pour but de distinguer si la CIN résulte de défauts lors de la répli-cation de l'ADN ou d'erreurs au cours de la mitose. Il est en effet bien établi qu'une perturbation du point de contrôle du fuseau mitotique -dont la fonction est de prévenir en anaphase une ségrégation aberrante des chromosomes -favorise le développement d'une aneuploïdie [2]. Ainsi, des mutations des gènes BUB1 (budding uninhibited by benzimidazoles 1), BUBR1, MAD1 (mitotic arrest deficient 1-like protein) et MAD2, qui codent pour des protéines du complexe de surveillance de la transition métaphase/anaphase, ont été identifiées dans les cancers [2].…”

“…Il est en effet bien établi qu'une perturbation du point de contrôle du fuseau mitotique -dont la fonction est de prévenir en anaphase une ségrégation aberrante des chromosomes -favorise le développement d'une aneuploïdie [2]. Ainsi, des mutations des gènes BUB1 (budding uninhibited by benzimidazoles 1), BUBR1, MAD1 (mitotic arrest deficient 1-like protein) et MAD2, qui codent pour des protéines du complexe de surveillance de la transition métaphase/anaphase, ont été identifiées dans les cancers [2]. Cependant, la question d'un rôle prépondérant, ou non, de ce gain ou de cette perte d'un chromosome entier dans l'éta-blissement de la CIN et dans le processus tumoral reste un sujet de controverse.…”