Optimization of allosteric MEK inhibitors. Part 2: Taming the sulfamide group balances compound distribution properties

In Silico-Based Design and In Vivo Evaluation of an Anthranilic Acid Derivative as a Multitarget Drug in a Diet-Induced Metabolic Syndrome Model

“…Moreover, this ligand possesses an acceptable in silico ADME/Tox profile predicted using pkCSM [ 42 ], including high intestinal absorption (75%), poor permeability to CNS, and negative results on Ames test, hepatotoxicity, skin sensitization, and hERG I inhibition. The results of these in silico studies and previous studies of anthranilamide derivatives [ 30 , 31 , 32 ] prompted the selection of this compound for evaluation in the in vivo diet-induced MetS model.…”

“…The selection of this initial template could be carried out using a pharmacophore and docking-based strategy, which intends to find a common pharmacophore to the selected targets or a de novo-based design method that aims to construct a tailored ligand from an initial structure or fragments [ 24 ]. Among privileged scaffolds used in medicinal chemistry, anthranilic acid exhibits many biological activities, including antibiotics, antivirals, anti-inflammatories, and antitumorals [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ]. Moreover, some anthranilamide derivatives have shown modulating activity on peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) and the farnesoid X receptor (FXR), which are involved in mechanisms of metabolic balance [ 31 , 32 , 33 ].…”

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) dan Penambatan Molekul Senyawa Turunan Benzamida sebagai Inhibitor Alosterik Mitogen Enhanced Kinase (MEK)

“…Hal ini menjadi dasar mengapa penargetan MEK pada sisi alosterik bersifat lebih spesifik dibanding inhibitor enzim kinase yang bekerja pada sisi aktif protein sehingga inhibitor alosterik diharapkan dapat digunakan secara klinis dengan lebih baik (Caunt et al, 2015). Hartung et al (2016) telah meneliti sejumah senyawa turunan benzamida yang bekerja melalui mekanisme penghambatan MEK secara alosterik yang diindikasikan mempunyai aktivitas sebagai penghambat pertumbuhan kanker otak. Namun, evaluasi secara in vivo senyawa turunan benzamida tersebut menunjukkan sifat fisikokimia dan parameter farmakokinetik yang kurang baik sehingga tidak cukup baik digunakan sebagai obat serta memiliki aktivitas yang rendah terhadap target (Hartung et al, 2016;Hartung et al, 2013;Liu et al, 2017).…”

“…Sebanyak 30 senyawa turunan benzamide (Tabel 1 dan Gambar 1) sebagai inhibitor alosterik MEK diambil dari literatur (Hartung et al, 2016). Aktivitas penghambatan dalam IC 50 dari 30 senyawa diubah ke dalam bentuk pIC 50 dimana pIC 50 = −Log IC 50 .…”

“…Desain senyawa baru turunan benzamida dilakukan menggunakan persamaan HKSA yang diperoleh dengan cara penambahan subtituen pada senyawa induk pada gugus benzena rantai samping (gugus R) (Ruslin et al, 2017). Hal ini berdasarkan penelitian Hartung et al, (2016) yang menyatakan bahwa modifikasi struktur senyawa turunan benzamida pada bagian benzensulfamida akan menghasilkan perubahan profil farmakologi. Hasil penelitian menunjukkan terdapat 2 senyawa yaitu C1 dam C2 yang memiliki aktivitas penghambatan MEK lebih baik dari senyawa induk.…”