Metabolic syndrome (MetS) is a complex disease that affects almost a quarter of the world’s adult population. In MetS, diabetes, obesity, hyperglycemia, high cholesterol, and high blood pressure are the most common disorders. Polypharmacy is the most used strategy for managing conditions related to MetS, but it has drawbacks such as low medication adherence. Multitarget ligands have been proposed as an interesting approach to developing drugs to treat complex diseases. However, suitable preclinical models that allow their evaluation in a context closer to a clinical situation of a complex disease are needed. From molecular docking studies, compound 1b, a 5-aminoanthranilic acid derivative substituted with 4′-trifluoromethylbenzylamino and 3′,4′-dimethoxybenzamide moieties, was identified as a potential multitarget drug, as it showed high in silico affinity against targets related to MetS, including PPAR-α, PPAR-γ, and HMG-CoA reductase. It was evaluated in a diet-induced MetS rat model and simultaneously lowered blood pressure, glucose, total cholesterol, and triglyceride levels after a 14-day treatment. No toxicity events were observed during an acute lethal dose evaluation test at 1500 mg/kg. Hence, the diet-induced MetS model is suitable for evaluating treatments for MetS, and compound 1b is an attractive starting point for developing multitarget drugs.

Metabolic syndrome is a set of risk factors that consist of abdominal obesity, arterial hypertension, alterations in the lipid profile, and hyperglycemia. The current therapeutic strategy includes polypharmacy, using three or more drugs to control each syndrome component. However, this approach has drawbacks that could lead to therapeutic failure. Multitarget drugs are molecules with the ability to act on different targets simultaneously and are an attractive alternative for treating complex diseases such as metabolic syndrome. Previously, we identified a triamide derivative of 5-aminoanthranilic acid that exhibited hypoglycemic, hypolipemic, and antihypertensive activities simultaneously. In the present study, we report the synthesis and in combo evaluation of new derivatives of anthranilic acid, intending to identify the primary structural factors that improve the activity over metabolic syndrome-related parameters. We found that substitution on position 5, incorporation of 3,4-dimethoxyphenyl substituents, and having a free carboxylic acid group lead to the in vitro inhibition of HMG-CoA reductase, and simultaneously the diminution of the serum levels of glucose, triglycerides, and cholesterol in a diet-induced in vivo model.

La enfermedad del coronavirus 2019, abreviada COVID-19, es un padecimiento que afecta princi-palmente al sistema respiratorio, pero que puede tener efectos sobre otros sistemas del orga-nismo. En el 80 a 85% de los casos la enfermedad cursa asintomática o con sintomatología leve a moderada, pero en algunos pacientes la enfermedad puede evolucionar a cuadros más severos incluso letales. Además, la rápida propagación de la enfermedad, atribuible en gran medida a la transmisión por parte de personas que cursan asintomáticas, ha puesto una gran presión sobre los sistemas de salud pública.Debido a la súbita aparición de la enfermedad, se recurrió al reposicionamiento de fármacos, es decir, al uso de sustancias aprobadas para un uso distinto, pero que podrían interferir con el ciclo viral limitando así la infección. Sin embargo, la eficacia limitada de estos fármacos motivó la exploración de otras moléculas con potencial terapéutico. Uno de estos estudios halló que el ácido linoleico, un ácido graso poliinsaturado omega-6 (PUFA ω-6, por sus siglas en inglés), podría disminuir la infectividad del virus, al impedir la unión de la proteína viral llamada espícula o spike con las proteínas humanas.A la luz de estos resultados, se evaluó por métodos computacionales la capacidad de otros lípidos de actuar de manera similar, hallando que los ácidos grasos omega-3 (PUFAs ω-3), como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), tendrían propiedades inhibi-torias de la infección viral similares a las del ácido linoleico. Debido a que las propiedades antiin-flamatorias de estos ácidos grasos han sido ampliamente descritas en la literatura, se hipotetizó que estos PUFAs ejercerían un efecto dual sobre COVID-19: disminuir la proliferación viral al blo-quear a la proteína spike y aminorar las complicaciones de la enfermedad, las cuales han sido asociadas a una respuesta inmune desregulada. Estos resultados impulsaron la realización de un estudio clínico para entender la posible utilidad de los PUFAs ω-3 como coadyuvantes en la terapia de COVID-19, cuyos resultados serán dados a conocer próximamente.