Optogenetic stimulation of infralimbic PFC reproduces ketamine’s rapid and sustained antidepressant actions

Fuchikami, Manabu; Thomas, Alexandra M.; Liu, Rongjian; Wohleb, Eric S.; Land, Benjamin B.; DiLeone, Ralph J.; Aghajanian, George K.; Duman, Ronald S.

doi:10.1073/pnas.1414728112

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“…Immunoblot analysis shows that GLYX-13 also increases c-Fos immunoreactivity in the PFC (Supplemental Figure 2a). Immunohistochemistry demonstrates that GLYX-13 increases c-Fos labeling in the infralimbic mPFC (Supplemental Figure 2b), with no significant effects in prelimbic mPFC, similar to the effects of ketamine (Fuchikami et al, 2015).…”

Section: Glyx-13 Increases C-fos Immunolabelling In Mpfcmentioning

confidence: 69%

“…The behavioral effects of both ketamine and GLYX-13 are blocked by pretreatment with an AMPA receptor antagonist, indicating a requirement for glutamate-AMPA activity (Burgdorf et al, 2013;Maeng et al, 2008;Li et al, 2010). Ketamine rapidly increases c-Fos, a marker of neuronal activity, in the mPFC, consistent with stimulation of glutamate-AMPA signaling (Fuchikami et al, 2015). Immunoblot analysis shows that GLYX-13 also increases c-Fos immunoreactivity in the PFC (Supplemental Figure 2a).…”

Section: Glyx-13 Increases C-fos Immunolabelling In Mpfcmentioning

confidence: 82%

“…Immunohistochemistry: c-Fos immunohistrochemistry was conducted as previously described (Fuchikami et al, 2015). Rat brain slices were incubated with primary antibody (rabbit anti-c-Fos 1:500; Santa Cruz Biotechnology) and then secondary antibody (1:500 biotinylated goat antirabbit, Vector Laboratories).…”

Section: Three Choice Serial Reaction Time Task (Srtt)mentioning

confidence: 99%

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GLYX-13 Produces Rapid Antidepressant Responses with Key Synaptic and Behavioral Effects Distinct from Ketamine

Liu

Duman

Kato

et al. 2016

Neuropsychopharmacol

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GLYX-13 is a putative NMDA receptor modulator with glycine-site partial agonist properties that produces rapid antidepressant effects, but without the psychotomimetic side effects of ketamine. Studies were conducted to examine the molecular, cellular, and behavioral actions of GLYX-13 to further characterize the mechanisms underlying the antidepressant actions of this agent. The results demonstrate that a single dose of GLYX-13 rapidly activates the mTORC1 pathway in the prefrontal cortex (PFC), and that infusion of the selective mTORC1 inhibitor rapamycin into the medial PFC (mPFC) blocks the antidepressant behavioral actions of GLYX-13, indicating a requirement for mTORC1 similar to ketamine. The results also demonstrate that GLYX-13 rapidly increases the number and function of spine synapses in the apical dendritic tuft of layer V pyramidal neurons in the mPFC. Notably, GLYX-13 significantly increased the synaptic responses to hypocretin, a measure of thalamocortical synapses, compared with its effects on 5-HT responses, a measure of cortical-cortical responses mediated by the 5-HT receptor. Behavioral studies further demonstrate that GLYX-13 does not influence 5-HT receptor induced head twitch response or impulsivity in a serial reaction time task (SRTT), whereas ketamine increased responses in both tests. In contrast, both GLYX-13 and ketamine increased attention in the SRTT task, which is linked to hypocretin-thalamocortical responses. The differences in the 5-HT receptor synaptic and behavioral responses may be related to the lack of psychotomimetic side effects of GLYX-13 compared with ketamine, whereas regulation of the hypocretin responses may contribute to the therapeutic benefits of both rapid acting antidepressants.

show abstract

Section: Glyx-13 Increases C-fos Immunolabelling In Mpfcmentioning

confidence: 69%

Section: Glyx-13 Increases C-fos Immunolabelling In Mpfcmentioning

confidence: 82%

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GLYX-13 Produces Rapid Antidepressant Responses with Key Synaptic and Behavioral Effects Distinct from Ketamine

Liu

Duman

Kato

et al. 2016

Neuropsychopharmacol

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“…HBOT is believed to have anti-inflammatory effects, reducing the excess of proinflammatory cytokine activation such as TNF-alpha and facilitating improvement by provocation of stem cell activity [7][8][9][10]. The combination therapy of infused ketamine administered concurrent to TMS appears to address the abnormalities in brain circuits found both in treatment resistant depression and treatment resistant central pain [11][12][13][14][15][16]. Additionally, ketamine is known to act as a TNF-alpha inhibitor, thus favoring an anti-inflammatory effect [17].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Effective Stepwise Anti-inflammatory Treatment for Markedly Disabling Neuropsychiatric Comorbidities: A Case Report

Best¹,

Pavel²

2016

J Neurol Neurosci

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Background: This is the first case report of a stepped novel anti-inflammatory treatment plan for a complicated, markedly disabling neuropsychiatric condition with multiple comorbidities. The treatment consisted of 1) hyperbaric oxygen therapy, 2) combination therapy of infused ketamine applied concurrent with transcranial magnetic stimulation, 3) administration of perispinal etanercept, and finally 4) non-invasive transnasal Sphenopalatine Ganglion block.

show abstract

“…A cetamina também apresenta, como dito anteriormente, potente ação terapêutica na depressão maior e alguns transtornos de ansiedade. Segundo Fuchikami (Fuchikami et al, 2015), estes efeitos são possivelmente modulados no IL. De interesse para o nosso estudo são as ligações entre o IL e o NAcSh já que esta conexão está vinculada ao controle do comportamento motivado por pistas contextuais (Rocha & Kalivas, 2010).…”

Section: Discussionunclassified

Alterações comportamentais e neuroquímicas em sistemas subcorticais subjacentes à expressão da tolerância condicionada ao contexto induzida pelo anestésico dissociativo cetamina

Cardoso¹

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Agradeço, primeiramente, aos meus pais, Angelina e Luiz, por todo apoio e incentivo ao longo desses anos em cada jornada, pela dedicação e paciência, por aturar minha personalidade nada fácil e por tudo que me ensinaram e ensinam a cada dia.Ao meu Irmão, Alan, por todo carinho, afeto e companheirismo, por estar ao meu lado mesmo com toda a distância geográfica que nos separa atualmente.Ao meu bebê, Mustafá, por todo amor incondicional nesses anos, aos meus lindos Apolo, Caquinho, Laila (in memoriam) e Nikita (in memoriam) por serem meu raio de luz nos momentos ruins.Aos meus amigos queridos de longa data, minha segunda família, Tairine, Abelzinho, Márcia, Cristiano, Ivanzinho e Adriana, por se manterem presentes mesmo nos piores momentos da minha vida e não permitirem que a distância diminuísse nossa amizade.Às amigas que fiz nessa jornada acadêmica, Pillar e Fran, por aguentar meus choros e minhas paranoias, kkkk, pelas conversas e conselhos dados, pelas risadas no laboratório e fora dele.Ao meu orientador, o Prof. Dr. Manoel Jorge Nobre, e também amigo, pela confiança nesses dois anos, pelas discussões, pelas "brigas", por permitir e acompanhar meu amadurecimento profissional.Aos amigos do Laboratório de Neuropsicofarmacologia, pela convivência e troca de experiências.Aos amigos e colegas do Programa de Pós-graduação de Psicobiologia, da USP e de Ribeirão Preto pelos bares e conversas divertidas.À secretária e amiga do Programa de Pós-graduação, Renata Vicentini, por me ajudar nos momentos confusos e pelos conselhos ao longo desses anos. O anestésico cetamina, amplamente consumido por jovens frequentadores de "clubs" e "raves", apresenta forte efeito dissociativo, sendo essa uma das razões para sua utilização. Apesar disso, pouco ainda se sabe sobre seus efeitos reforçadores assim como sobre o resultado da interrupção de seu consumo, após ingestão crônica. Ingerido continuamente, apresenta tolerância ao efeito sedativo. Com base em estudos pré-clínicos e clínicos anteriores que descrevem a capacidade da cetamina para induzir o relaxamento e euforia, apesar do seu efeito sedativo bem conhecido, que a hipótese de que a tolerância de cetamina, mesmo em doses mais elevadas, vai emergir, e será notado efeito de reforço da droga. Este estudo procurou determinar se os efeitos sedativos da cetamina podem ser condicionados à sugestão ambiental, como outras drogas de abuso. Avaliamos os efeitos de doses escalonadas de administração crônica de cetamina na reatividade motora e emocional de ratos. E investigamos a existência de tolerância condicionada induzida pelo contexto em ratos previamente tratados. A análise dos efeitos de cetamina sobre o comportamento motor e emocional foi realizada com o uso de um campo aberto (Monitor de atividade eletrônico). Os animais receberam por 14 dias uma única injeção diária de cetamina ou placebo em diferentes doses (10, 20, 40 e 80 mg / kg). Para o protocolo de preferência condicionada ao lugar, os animais foram submetidos a um "baseline" de três sessões seguidas com livre acesso a uma...

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Optogenetic stimulation of infralimbic PFC reproduces ketamine’s rapid and sustained antidepressant actions

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GLYX-13 Produces Rapid Antidepressant Responses with Key Synaptic and Behavioral Effects Distinct from Ketamine

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Effective Stepwise Anti-inflammatory Treatment for Markedly Disabling Neuropsychiatric Comorbidities: A Case Report

Alterações comportamentais e neuroquímicas em sistemas subcorticais subjacentes à expressão da tolerância condicionada ao contexto induzida pelo anestésico dissociativo cetamina

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