Osteoporosis and β-thalassemia major: Role of the IGF-I/IGFBP-III axis

Abstract

Patients with beta-thalassaemia major are susceptible to osteopenia due to several factors which interfere with bone remodeling. It is known that bone metabolism and skeletal consolidation result from a complex sequence of hormonal changes, where the concerted actions of GH, IGF-I and sex hormones and their receptors, are responsible for the timing and attainment of skeletal consolidation. IGF-I and the corresponding binding protein (IGFBP-III), markers of bone metabolism and lumbar and femoral neck BMD were measured in 28 adult patients, undergoing hormonal replacement and chelation therapy and a hypertransfusion program, with beta-thalassaemia major (12 males with mean age 22.5+/-3.1 and 16 females with mean age 27.5+/-8.2), and in 28 healthy volunteers matched for age, anthropometric features and sex to the patients. BMD values, both at lumbar and femoral neck level were significantly lower (p<0.001 and p<0.05) by 18.7 and 4.2% respectively, in patients than in the controls. Markers of bone resorption [pyridinoline (Pyr) 78.1+/-15.7 vs 47.5+/-11.2 pmol/pmol urinary creatinine, p<0.001 and deoxypyridinoline (D-Pyr) 21.9+/-3.5 vs 14.5+/-5.4 pmol/ micromol urinary creatinine, p<0.001] were higher in patients than in controls, whereas the marker of bone formation was slightly lower [osteocalcin (BGP) 3.8+/-0.6 vs 4.6+/-1.7 pmol/ml, p<0.05]. Plasma levels of IGF-I (21.07+/-5.12 vs 35.25+/-8.33 nmol/ml, p<0.001) and IGF binding protein III (IGFBP-III) (1.9+/-0.4 vs 2.5+/-0.1 mg/ml, p<0.001) were lower in patients than in controls and positively correlated with BMD L2-L4 (r=0.57, p<0.05 and r=0.47, p<0.05 respectively), BMD neck (r=0.40, p<0.05 and r=0.34, p<0.05 respectively) and BGP (r=0.52, p<0.05 and r=0.34, p<0.05 respectively). Our beta-thalassaemic patients, in spite of normalizing hemoglobin levels, adequate hormone replacement and chelation therapies, showed osteopenia and an unbalanced bone turnover with an increased resorptive phase and a decreased formation phase probably correlated to low levels of IGF-I and IGFBP-III observed in our study.

Anabolic therapy in b-thalassaemia major induced osteoporosis: case report and literature review

“…La popolazione T manifesta, a livello del femore e del rachide lombare, livelli di DMO nettamente ridotti rispetto alla popolazione generale (27). Nella prima descrizione Cooley (1) associava le peculiari modificazioni del tessuto osseo alla "leukoblastic hyperplasia"; più recentemente si è dimostrato che, oltre alla espansione o iperattività midollare causata dalla eritropoiesi inefficace (26), molteplici sono i fattori che determinano la precoce insorgenza di OP: l'ipogonadismo per deficit di somatotropina-somatomedina (9,12,(27)(28)(29)(30), la pubertà ritardata (17), l'ipotiroidismo e l'ipoparatiroidismo (25), i depositi di ferro (emosiderosi secondaria) (17,18), l'epatite (31), la ridotta attività fisica (32), il deficit di vitamina D (33,34); dati contrastanti sono presenti in letteratura riguardo alla influenza dell'assetto genico (32,35). Nonostante la correzione di molti di questi fattori, spesso si osserva il mancato bilanciamento del turnover osseo con incremento dei markers di riassorbimento, diminuizione della DMO ed una più elevata incidenza di fratture spontanee, o da traumi minimi, rispetto alla popolazione generale (36,37).…”

“…La riduzione della DMO sembra essere simile nei due sessi, così come le fratture ossee (12,13). Una bassa DMO è associata, nei T, alla cardiomiopatia, al diabete, all'epatite cronica, all'incremento delle transaminasi, all'amenorrea (31) ed alla mancata terapia ormonale sostitutiva nei casi di ipogonadismo ipogonadotropo (29)(30)(31). A carico del tessuto osseo, in corso di ST si determina: -basso valore del rapporto osteoprotegerina (OPG)/ RANKL con (a) livelli di OPG sovrapponibili (39) o diminuiti (40,41) e (b) netto aumento del RANKL rispetto alla popolazione generale (39); -alti livelli di cross-links del piridinio e di N-telopeptidi urinari (39,(41)(42)(43); -livelli diminuiti di osteocalcina, fosfatasi alcalina ossea e C telopeptide del procollagene I (40, 43); -riduzione della attività osteoblastica a causa dei depositi di ferro (44); -ridotta 25-idrossilazione della vitamina D a causa della emosiderosi epatica e della possibile presenza di epatite post-trasfusionale (33, 34); -ridotta secrezione di GH con conseguente ridotta proliferazione degli OB (9, 45) e, da parte di questi ultimi, ridotta secrezione di insulinlike growth factor I (IGF-I) (39) e di Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) (29); -correlazione statisticamente significativa dei diminuiti livelli di IGF-I con la diminuizione della DMO (41); -correlazione inversa tra l'aumento del RANKL ed i livelli di testosterone libero e 17-b-estradiolo (39).…”

Pathogenesis of Thalassemia Major–Associated Osteoporosis: Review of the Literature and Our Experience

“…The depression of bone formation, even if slight, is surprising because an increase in resorption is generally followed by a corresponding increase in bone formation due to coupling of bone turnover. Numerous acquired factors could lead to the inhibition of osteoblastic activity, such as a defective GH-IGF-I axis, iron deposits in bone, or deferoxamine toxicity (14,23). Many studies (14,23,(37)(38)(41)(42) have shown the increased osteoclast activation in these patients, measuring markers of bone resorption such as urinary levels of N-telopeptide of collagen type I (NTX), serum levels of tartrate resistant acid phosphatase isoform 5b (TRACP-5b), and urinary pyridinium cross-links.…”

“…Several studies showed that the GH-IGF-1 axis is altered in TM patients (13,14). These patients have significantly lower circulating levels of IGF-1 and the corresponding binding protein (IGFBP-3) than normal individuals (13,14).…”

“…These patients have significantly lower circulating levels of IGF-1 and the corresponding binding protein (IGFBP-3) than normal individuals (13,14). IGF-1 plays an important role in bone remodelling.…”