Overexpression of Na+-HCO3– cotransporter contributes to the exacerbation of cardiac remodeling in mice with myocardial infarction by increasing intracellular calcium overload

Chen, Zhenhuan; Chen, Lu; Chen, Kaitong; Lin, Hairuo; Shen, Mengjia; Chen, Lin; Zhu, Huayun; Zhu, Yingqi; Wang, Qiancheng; Fang, Xi; Huang, Xiaobo; Wang, Yuegang; Liao, Wangjun; Bin, Jianping; Asakura, Masanori; Liu, Jie; Kitakaze, Masafumi; Liao, Yulin

doi:10.1016/j.bbadis.2019.165623

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“…However, there was no evidence of ventricular mass enlargement, nor by echocardiographic imaging measurements, nor by morphometric analysis of cardiac tissue. Similar results have been previously reported in models of NBCe1 overexpression in transgenic mice ( 18 ). This could be explained in part by the stoichiometry of NBCe1 which results in less Na + per

when it is compared with the electroneutral NBC isoform (NBCn1).…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 91%

In vivo Overexpression of Electrogenic Sodium/Bicarbonate Cotransporter (NBCe1) by AAV9 Modifies the Cardiac Action Potential and the QT Interval in Mice

Mattía

Zegarra

Valverde

et al. 2022

Front. Cardiovasc. Med.

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Cardiac cells depend on specific sarcolemmal ion transporters to assure the correct intracellular pH regulation. The sodium/bicarbonate cotransporter (NBC) is one of the major alkalinizing mechanisms. In the heart two different NBC isoforms have been described: the electroneutral NBCn1 (1Na+:1HCO3-) and the electrogenic NBCe1 (1Na+:2HCO3-). NBCe1 generates an anionic repolarizing current that modulates the action potential duration (APD). In addition to regulating the pH, the NBC is a source of sodium influx. It has been postulated that NBC could play a role in the development of hypertrophy. The aim of this research was to study the contribution of NBCe1 in heart electrophysiology and in the development of heart hypertrophy in an in vivo mouse model with overexpression of NBCe1. Heart NBCe1 overexpression was achieved by a recombinant cardiotropic adeno-associated virus (AAV9) and was evidenced by western-blot and qPCR. AAV9-mCherry was used as a transduction control. NBCe1 overexpression fails to increase heart growth. Patch clamp and electrocardiogram were performed. We observed a reduction on both, ventricular myocytes APD and electrocardiogram QT interval corrected by cardiac rate, emphasizing for the first time NBCe1 relevance for the electrical activity of the heart.

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when it is compared with the electroneutral NBC isoform (NBCn1).…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 91%

In vivo Overexpression of Electrogenic Sodium/Bicarbonate Cotransporter (NBCe1) by AAV9 Modifies the Cardiac Action Potential and the QT Interval in Mice

Mattía

Zegarra

Valverde

et al. 2022

Front. Cardiovasc. Med.

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“…Inhibition or genetic ablation of NHE1 or NBCe1 has cardioprotective effects, including protection against ischaemia-reperfusion injury in isolated hearts (Wang et al 2003;Fantinelli et al 2014) and reduced apoptosis in response to cardiac hypertrophy (Garciarena et al 2009) or coronary artery ligation (Vairamani et al 2018). Conversely, transgenic overexpression of either NHE1 (Nakamura et al 2008) or NBCe1 (Chen et al 2020) in mice causes cardiac remodelling and disease, which has been attributed primarily to effects on Na + and Ca 2+ loading. It has been noted that functional coupling of the AE3 Cl − /HCO 3 − exchanger with NHE1 (Alvarez et al 2007b) and/or NBCe1 (Prasad et al 2013a) could facilitate pH neutral Na + loading.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

The HVCN1 voltage‐gated proton channel contributes to pH regulation in canine ventricular myocytes

Gao

et al. 2022

The Journal of Physiology

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“…En los ratones KO para NBCe1, se ha encontrado que existe una disminución de la apoptosis en los cardiomiocitos luego de isquemia-reperfusión y que la pérdida de NBCe1 no empeora la función cardíaca en condiciones basales o en respuesta a estimulación β-adrenérgica 183 . Asimismo, se ha reportado que sobreexpresar al NBCe1 en ratones transgénicos sometidos a ligación de la arteria coronaria izquierda exacerba el remodelado patológico en esos corazones, efecto que atribuyen al aumento de Ca 2+ intracelular 204 .…”

Section: Discusión De Objetivo Específicounclassified

“…Los datos obtenidos a través del estudio de los ratones que sobreexpresan el NBCe1 en sus corazones indican que no desarrollan hipertrofia cardíaca, hecho avalado por métodos tanto morfométricos como por el análisis de imágenes de cortes histológicos. Resultados similares se han reportado previamente en modelos de sobreexpresión de NBCe1 en ratones transgénicos 204 . Este hecho podría explicarse sobre la base de una disminución compensatoria de la actividad o expresión del NBCn1 y el NHE1.…”

Section: Discusión De Objetivo Específicounclassified

“…Asimismo, sobreexpresar NBCe1 en ratones c57bl/6 sin patología previa no genera cambios en la masa o función ventricular, al menos luego de un mes de administrado el vector adenoasociado recombinante. Si bien hay trabajos que avalan la sobreexpresión del NBCe1 como deletérea, por ejemplo en el remodelado por daño post-infarto de miocardio 204 , en esta tesis doctoral no ha sido posible identificar a esta proteína reguladora del pHi como autora de alguna injuria miocárdica en animales sanos ni como blanco terapéutico en animales hipertróficos. Por estos motivos, se apuntó entonces al estudio de la contribución de la isoforma electroneutra del NBC en corazón.…”

Section: Conclusionesunclassified

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El estudio de la disfunción del cotransportador sodio/bicarbonato electrogénico como causa del desarrollo de la hipertrofia cardíaca

Mattia¹

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Para el correcto funcionamiento de una célula es de vital importancia el mantenimiento de la homeostasis. En particular, en un miocito cardiaco, un descenso del pHi por debajo de 7,2 genera una acidosis que puede impactar de forma perjudicial en sus funciones, afectando tanto la actividad eléctrica como la respuesta contráctil. Existen entonces mecanismos que cumplen el rol de prevenir disfunciones mediante la alcalinización del interior celular: el intercambiador Na+/H+ o NHE1, que cataliza el influjo de un Na+ por cada H+ que extrae del espacio citosólico, y el cotransportador Na+/HCO3- o NBC, que impulsa el co-influjo de un Na+ por una o dos moléculas de HCO3-. En el corazón, el transporte de HCO3- es responsable de al menos el 50% de la regulación de pHi. Actualmente se conocen dos isoformas cardiacas de NBC, una electroneutra (NBCn1 de estequiometría 1Na+/1HCO3-) y una electrogénica (NBCe1 de estequiometría 1Na+/2HCO3-). Ambas se encuentran principalmente en los túbulos-t y promueven el incremento de Na+ intracelular, pero la isoforma electrogénica es más eficiente para lograr el mismo efecto alcalinizante porque ingresa la mitad de Na+ por cada ion HCO3-, en comparación con el NBCn1. La hipertrofia cardiaca (HC) se caracteriza por el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo y es la respuesta compensatoria a un incremento sostenido de la presión arterial. Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) tienen una predisposición genética al desarrollo de hipertensión sin etiología específica, por lo cual constituyen un buen modelo de HC. En estudios previos del grupo de trabajo se encontró en estas ratas un aumento en la expresión y en la actividad del NBCn1. El NBCe1 se encontraba sobreexpresado en comparación con las ratas Wistar normotróficas pero su actividad estaba disminuida. Un abordaje más exhaustivo del modelo, permitió dilucidar que esta reducción de la actividad se debía a que el NBCe1 se encontraba secuestrado en vesículas intracelulares y por lo tanto no estaba disponible para actuar a nivel de la membrana. Debido a la falta de inhibidores específicos, no fuimos capaces de demostrar si este remodelado funcional es causa o consecuencia del desarrollo de hipertrofia cardiaca. El objetivo general de esta tesis es, por lo tanto, investigar la contribución de la isoforma electrogénica del cotransportador Na+/HCO3- cardíaco (NBCe1) al desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Utilizando diferentes modelos experimentales se propone dilucidar la implicancia de la disminución de la función del NBCe1 sobre las alteraciones morfológicas, iónicas y electrofisiológicas que se producen como resultado del desarrollo y evolución de dicha enfermedad. La valoración de la participación del NBCe1 permitirá establecer si la disminución de su función es causa o consecuencia del desarrollo de HC, estableciendo su posible utilidad como blanco terapéutico para el tratamiento de esta patología.

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Overexpression of Na+-HCO3– cotransporter contributes to the exacerbation of cardiac remodeling in mice with myocardial infarction by increasing intracellular calcium overload

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In vivo Overexpression of Electrogenic Sodium/Bicarbonate Cotransporter (NBCe1) by AAV9 Modifies the Cardiac Action Potential and the QT Interval in Mice

In vivo Overexpression of Electrogenic Sodium/Bicarbonate Cotransporter (NBCe1) by AAV9 Modifies the Cardiac Action Potential and the QT Interval in Mice

The HVCN1 voltage‐gated proton channel contributes to pH regulation in canine ventricular myocytes

El estudio de la disfunción del cotransportador sodio/bicarbonato electrogénico como causa del desarrollo de la hipertrofia cardíaca

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