p53 Negatively Regulates Transcription of the Pyruvate Dehydrogenase Kinase Pdk2

Abstract

In cancer cells, the aberrant conversion of pyruvate into lactate instead of acetyl-CoA in the presence of oxygen is known as the Warburg effect. The consequences and mechanisms of this metabolic peculiarity are incompletely understood. Here we report that p53 status is a key determinant of the Warburg effect. Wild-type p53 expression decreased levels of pyruvate dehydrogenase kinase-2 (Pdk2) and the product of its activity, the inactive form of the pyruvate dehydrogenase complex (P-Pdc), both of which are key regulators of pyruvate metabolism. Decreased levels of Pdk2 and P-Pdc in turn promoted conversion of pyruvate into acetyl-CoA instead of lactate. Thus, wildtype p53 limited lactate production in cancer cells unless Pdk2 could be elevated. Together, our results established that wild-type p53 prevents manifestation of the Warburg effect by controlling Pdk2. These findings elucidate a new mechanism by which p53 suppresses tumorigenesis acting at the level of cancer cell metabolism. Cancer Res; 72(2); 560-7. Ó2011 AACR.

p53-dependent regulation of metabolic function through transcriptional activation of pantothenate kinase-1 gene

“…By relieving the inhibitory effect on PDH, p53 facilitates the conversion of pyruvate into acetyl-CoA by PDH as substrate for mitochondrial respiration. 9 Furthermore, p53 has been implicated in metabolic pathways that regulate the synthesis of cellular antioxidant glutathione, which protects cells against reactive oxygen species (ROS). TIGAR, a p53 target, inhibits glycolysis by decreasing the level of fructose-2,6-bisphosphate and shunts glucose into the pentose phosphate pathway for NADPH production that leads to glutathione recycling.…”

Protéger et sévir : p53, métabolisme et suppression tumorale

“…On sait à présent qu'un flux glycolytique élevé accroît la vitesse de production de l'ATP [18,19]. Surtout, l'effet Warburg limite la production de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO, en anglais : ROS pour reactive oxygen species) et augmente la quantité de précurseurs disponibles pour la synthèse de macromolécules (lipides, acides nucléiques, protéines) nécessaires à la fabrication de nouvelles cellules [18,19]. Si le glucose est abondant, un flux glycolytique élevé favorise donc la prolifération cellulaire [19].…”

“…de la glycolyse dans toutes ses cellules [17][18][19]. Un écart trop important de l'une d'entre elles par rapport à cette règle menace en effet d'enclencher, dans la cellule déviante, une cascade de sélections positives aboutissant à une tumeur.…”

L’effet Warburg

“…Les cellules cancéreuses colorectales HCT116 p53 -/-présentent un déficit respiratoire mitochondrial que corrige la surexpression de SCO2 [25]. Par ailleurs, p53 est également capable d'inhiber l'expression de la pyruvate kinase déshydro-génase 2 (pdk2), impliquée dans la conversion du pyruvate en acétyl-CoA, favorisant ainsi la production de ce dernier [26]. L'inactivation de p53 pourrait promouvoir la tumorigenèse en diminuant la dépendance cellulaire à l'oxygène et en permettant la croissance dans des …”

“…L'activité des facteurs E2F étant augmentée dans de nombreux cancers humains (glioblastomes, et cancers du poumon, de l'ovaire, du sein, de l'estomac et du côlon) [28], on peut imaginer qu'elle touche également le métabolisme des cellules cancéreuses. En effet, E2F1 peut activer l'expression du gène codant pour la luciférase placé sous le contrôle du promoteur pdk2 (pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 2), cette activation étant réprimée par p53 [26]. E2F1 est aussi capable de réguler l'expression du gène pdk4 [29].…”