Peptide to Peptoid Substitutions Increase Cell Permeability in Cyclic Hexapeptides

Schwochert, Joshua; Turner, Rushia; Thang, Melissa; Berkeley, Raymond F.; Ponkey, Alexandra R.; Rodriguez, Kelsie M; Leung, Siegfried S. F.; Khunte, Bhagyashree; Goetz, Gilles H.; Limberakis, Chris; Kalgutkar, Amit S.; Eng, Heather; Shapiro, Michael J.; Mathiowetz, Alan M.; Price, David A.; Liras, Spiros; Jacobson, Matthew P.; Lokey, R. Scott

doi:10.1021/acs.orglett.5b01162

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“…Oligomers of N-substituted glycine units ("peptoids") were originally conceived as synthetic peptide derivatives that possess the modularity and protein binding characteristics of peptides but avoid the pitfalls associated with the notoriously poor metabolic stability of peptides (43,44). Peptide-to-peptoid substitutions can increase or maintain the ability of cyclic peptides to permeate eukaryotic cells while enabling greater side chain diversity than that in the pool of commercially available amino acids (45). The phepropeptins are cyclic hexapeptides isolated from Streptomyces sp.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Synthetic Cyclic Peptomers as Type III Secretion System Inhibitors

Lam

Schwochert

Lao

et al. 2017

Antimicrob Agents Chemother

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Antibiotic-resistant bacteria are an emerging threat to global public health. New classes of antibiotics and tools for antimicrobial discovery are urgently needed. Type III secretion systems (T3SS), which are required by dozens of Gramnegative bacteria for virulence but largely absent from nonpathogenic bacteria, are promising virulence blocker targets. The ability of mammalian cells to recognize the presence of a functional T3SS and trigger NF-B activation provides a rapid and sensitive method for identifying chemical inhibitors of T3SS activity. In this study, we generated a HEK293 stable cell line expressing green fluorescent protein (GFP) driven by a promoter containing NF-B enhancer elements to serve as a readout of T3SS function. We identified a family of synthetic cyclic peptide-peptoid hybrid molecules (peptomers) that exhibited dose-dependent inhibition of T3SS effector secretion in Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa without affecting bacterial growth or motility. Among these inhibitors, EpD-3=N, EpD-1,2N, EpD-1,3=N, EpD-1,2,3=N, and EpD-1,2,4=N exhibited strong inhibitory effects on translocation of the Yersinia YopM effector protein into mammalian cells (Ͼ40% translocation inhibition at 7.5 M) and showed no toxicity to mammalian cells at 240 M. In addition, EpD-3=N and EpD-1,2,4=N reduced the rounding of HeLa cells caused by the activity of Yersinia effector proteins that target the actin cytoskeleton. In summary, we have discovered a family of novel cyclic peptomers that inhibit the injectisome T3SS but not the flagellar T3SS.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Synthetic Cyclic Peptomers as Type III Secretion System Inhibitors

Lam

Schwochert

Lao

et al. 2017

Antimicrob Agents Chemother

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“…[48] Wegen der extrem großen Oberfläche des Darms liefert diese Route einen erheblichen Beitrag zur Wirkstoffaufnahme in das System, solange die Permeabilitätn icht von Tr ansportern abhängt. Camenisch et al [49] und Schwochert et al [50] zeigten durch Modifikation an cyclischen Peptiden, dass durch Hinzufügen von lipophilen Seitenketten die passive transzelluläre Permeabilitäte ines vorgegebenen Peptids erhçht werden kann. Camenisch et al [49] und Schwochert et al [50] zeigten durch Modifikation an cyclischen Peptiden, dass durch Hinzufügen von lipophilen Seitenketten die passive transzelluläre Permeabilitäte ines vorgegebenen Peptids erhçht werden kann.…”

Section: Biologische Aufnahme Und Ihre Evaluierungunclassified

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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Die Entwicklung von Peptiden als potentielle Medikamente zielte über Jahrzehnte einzig darauf ab, höchste Affinitäten, Rezeptorselektivitäten oder Stabilität gegenüber dem enzymatischen Abbau zu erhalten. Um hingegen aktive Peptide als potentielle Wirkstoffe für die tägliche Einnahme zu erhalten, ist zudem deren orale Verfügbarkeit im höchsten Maße erstrebenswert. Ein zweifacher Optimierungsprozess ist notwendig, um oral verfügbare wirksame Peptide zu entwickeln: 1) Optimierung der Affinität und Selektivität und 2) Optimierung der oralen Verfügbarkeit. Bei einer rationalen Entwicklung von oral verfügbaren Peptiden müssen diese beiden Schritte nacheinander erfolgen. Hierzu muss man verstehen, welche strukturellen Veränderungen die orale Verfügbarkeit erhöhen und wie deren Einführung in ein Peptid möglich ist, ohne dessen gewünschte biologische Eigenschaften zu verändern. Umfangreiche Bemühungen wurden in vielen Laboratorien unternommen, um den Einfluss dieser Modifikationen auf die orale Bioverfügbarkeit besser zu verstehen. In einem ersten Ansatz wird die orale Verfügbarkeit eines Peptids verbessert, das bereits auf seine biologische Aktivität, wie oben in (1) beschrieben, optimiert wurde. Bei dem zweiten Ansatz (2) wird zuerst ein intestinal permeables und metabolisch stabiles Peptidgrundgerüst identifiziert und anschließend funktionelle Gruppen eingeführt, die für eine gewünschte biologische Funktion notwendig sind. Vorherige Herangehensweisen, oral verfügbare Peptide zu entwickeln, beanspruchten oft allgemeine Gültigkeit, bisher konnten die meisten dieser Lösungsansätze aber nicht erfolgreich auf andere Fälle übertragen werden. In diesem Aufsatz werden die Einflüsse verschiedener chemischer Modifikationen auf die Bioverfügbarkeit von Modellpeptiden und oral aktiver Peptide diskutiert, die den aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der oral aktiven Peptide zusammenfassen. Wir erläutern, warum es keine einfachen, universell gültigen Regeln oder Strategien (kein “Patentrezept”) für die Entwicklung von oral aktiven Peptiden mit wirkstoffartigen biologischen Funktionen geben kann.

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“…At Pfizer, and across multiple academic collaborations [38,[89][90][91], project teams routinely use EPSA data to inform peptide design as a predictor of permeability and as an indicator of IMHB patterns in cyclic peptides. Furthermore, EPSA is now used in a prospective way after the development of an in-house computational model [92].…”

Section: Epsa and Peptidesmentioning

confidence: 99%

Leveraging chromatography based physicochemical properties for efficient drug design

Goetz

Shalaeva²

2018

ADMET DMPK

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<p class="ADMETabstracttext">Applications of chromatography derived lipophilicity, polarity, and 3D concepts such as conformational states, exposed polarity and intramolecular hydrogen bonds (IMHB), are discussed along with recently developed methods for incorporating these concepts into drug design strategies. In addition, the drug design process is described with examples and practices used at Pfizer, as well as experimental and computed parameters used for parallel optimization of properties leading to drug candidate nominations.</p>

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Peptide to Peptoid Substitutions Increase Cell Permeability in Cyclic Hexapeptides

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

Leveraging chromatography based physicochemical properties for efficient drug design

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