Pharmacological correction of hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs

Abstract

Лекарственные поражения печени являются одним из наиболее частых нежелательных эффектов медикаментозной терапии больных туберкулезом. Для коррекции и профилактики лекарственных поражений печени применяются гепатопротекторы различного происхождения и химического состава. В настоящее время выделяют препараты растительного (из расторопши, солодки, сои) и животного происхождения, препараты желчных кислот и некоторые другие. При этом согласованного понимания их эффективности, а также согласованных алгоритмов применения не существует, так как ряд препаратов изучался лишь в экспериментальных или небольших наблюдательных клинических исследованиях. В статье представлены механизмы действия основных гепатопротекторов, приведена доказательная база их эффективности, а также отмечены их недостатки. Наиболее изученным в терапии лекарственных поражений печени гепатопротектором является препарат расторопши пятнистой, показана его эффективность не только в терапии лекарственных поражений печени, но и для их профилактики при одновременном назначении вместе с химиотерапией туберкулеза, преимущественно у больных, имевших изначально высокий риск развития лекарственных поражений печени. Глицирризиновая кислота (препарат солодки) показала как высокую профилактическую эффективность, так и выраженное терапевтическое действие при лекарственных поражениях печени, вызванных противотуберкулезными препаратами. Эссенциальные фосфолипиды (высокоочищенный экстракт из бобов сои) в сочетании с витаминами группы В способствуют повышению активности и текучести мембран гепатоцитов, их восстановлению, однако обладают при этом низкой биодоступностью, неоднозначным антиоксидантным потенциалом и эффективны лишь при холестатическом характере поражения. Высокую эффективность имеют препараты урсодезоксихолевой кислоты – они уменьшают уровень апоптоза гепатоцитов, предупреждают токсическое влияние на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков, обладают антиоксидантным и холеретическим действием. Адеметионин (препарат, содержащий аминокислоты и их производные) обладает цитопротекторным, антиоксидантным и антихолестатическим эффектами, оказывает также антинейротоксическое и антидепрессивное действие. Хороший терапевтический эффект показала комбинация адеметионина, янтарной кислоты, инозина и никотинамида, позволяющая быстро уменьшать выраженность клинических симптомов гепатотоксичности и нормализовать лабораторные показатели. В целом имеющиеся данные позволяют достаточно эффективно осуществлять профилактику и купировать токсические поражения печени при лечении больных туберкулезом. Многообразие гепатопротекторных препаратов с различными фармакологическими эффектами (антицитолитический, антихолестатический, антиапоптотический, антиоксидантный, иммуномодулирующий) предоставляет возможность рационального выбора лекарственного средства в различных клинических ситуациях. Drug-induced liver injury are one of the most frequent undesirable effects of drug therapy in tuberculosis patients. Hepatoprotective drugs of various origin and chemical composition are used for the correction and prevention of drug-induced liver injury. Currently, preparations of plant origin (from milk thistle, licorice, soy), animal origin, preparations of bile acids, and some others are isolated. At the same time, there is no consistent understanding of their effectiveness, as well as consistent application algorithms, since a number of drugs have been studied only in experimental or small observational clinical studies. The article presents the mechanisms of action of the main hepatoprotective drugs, provides the evidence base of their effectiveness, and also notes their shortcomings. The most studied hepatoprotective drugs in the treatment of drug-induced liver injury is milk thistle preparation, its effectiveness has been shown not only in the treatment of drug-induced liver injury, but also in their prevention, with simultaneous administration together with tuberculosis chemotherapy, mainly in patients who initially had a high risk of developing drug-induced liver injury. Glycyrrhizic acid (licorice preparation) has shown both high preventive efficacy and pronounced therapeutic effect in LPP caused by anti-tuberculosis drugs. Essential phospholipids (highly purified extract from soybeans), in combination with B vitamins, contribute to an increase in the activity and fluidity of hepatocyte membranes, their recovery, however, they have low bioavailability, ambiguous antioxidant potential and are effective only with the cholestatic nature of the lesion. Ursodeoxycholic acid preparations are highly effective – they reduce the level of hepatocyte apoptosis, prevent toxic effects on hepatocyte membranes and on the epithelium of the bile ducts, have antioxidant and choleretic effects. Ademethionine (a drug containing amino acids and their derivatives) has cytoprotective, antioxidant and anticholestatic effects, also has anti-neurotoxic and antidepressant effects. A combination of ademethionine, succinic acid, inosine and nicotinamide showed a good therapeutic effect, which allows to quickly reduce the severity of clinical symptoms of hepatotoxicity and normalize laboratory parameters. In general, the available data make it possible to effectively prevent and stop toxic liver lesions in the treatment of tuberculosis patients. A variety of hepatoprotective drugs with various pharmacological effects (anti-cytolytic, anti-cholestatic, anti-apoptotic, antioxidant, immunomodulatory) provide an opportunity for a rational choice of a drug in various clinical situations.