Potencjał autofagii indukowanej przez genisteinę 2 w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych

Abstract

Leczenie chorób neurodegeneracyjnych, schorzeń charakteryzujących się postępującą utratą komórek nerwowych, stanowi ogromne wyzwanie współczesnej medycyny. Poszukiwanie leków na te choroby trwa w wielu laboratoriach na świecie. Do dnia dzisiejszego zaproponowano kilka strategii terapeutycznych, które nie wykazują jednak wystarczającej skuteczności albo są jeszcze na wczesnym etapie badań przedklinicznych. Jednym z najnowszych podejść do terapii jest przyspieszona degradacja agregatów białkowych, które stanowią przyczynę aż 70% tych schorzeń. Procesem, który mógłby zostać wykorzystany w tym celu jest autofagia czyli lizosomalna degradacja makrocząsteczek która odpowiednio zaindukowana mogłaby doprowadzić do takiego efektu. Poszukiwania związku, który nie tylko aktywowałby autofagię ale był także bezpieczny w długoterminowym stosowaniu oraz przekraczał barierę krew-mózg doprowadziły do badań nad jednym z flawonoidów, genisteiną, którego szczególnie duże stężenia można znaleźć w soi. Badania przeprowadzone nad tym flawonoidem wskazały jego niezwykłą skuteczność w usuwaniu agregatów białkowych tworzonych przez β-amyloid i hiperfosforylowaną formę białka tau, a także zmutowaną huntingtynę. Co więcej, u zwierząt będących modelami tych chorób wskazano na całkowite zniesienie kognitywnych i motorycznych objawów. Z uwagi na wysokie bezpieczeństwo stosowania genisteiny oraz fakt, że przekracza ona barierę krew-mózg, izoflawon ten jest kandydatem na skuteczny lek w leczeniu nie tylko choroby Alzheimera i Huntingtona ale także innych chorób spowodowanych agregacją białek. W manuskrypcie przedstawiono najnowsze dane dotyczące badań nad zastosowaniem genisteiny w modelach chorób neurodegeneracyjnych ze szczególnym naciskiem na jej działanie zależne od procesu autofagii.

Genistein: A Review on its Anti-Inflammatory Properties

“…Genistein, an isoflavone mainly derived from legumes, was shown to has exhibited versatile pharmacological activities such as anti-inflammatory ( Ji et al, 2011 ; Jeong et al, 2014 ), antioxidant ( Yoon and Park, 2014 ), antiangiogenic ( Yu et al, 2012 ; Cheng et al, 2020 ), anticancer ( Ardito et al, 2017 ; Ardito et al, 2018 ), antiproliferative activities ( Monti and Sinha, 1994 ), reduction in neurodegeneration ( Pierzynowska et al, 2020 ; Pierzynowska et al, 2021 ) and also treatment of certain genetic diseases from the group of lysosomal storage diseases ( Piotrowska et al, 2006 ). However, this study is mainly emphasized the anti-inflammatory activity of genistein to provide a direction in the discovery of potential novel, safe and efficacious natural anti-inflammatory agents in the future.…”

“…Additionally, due to the potential increase in residual activities of defective lysosomal enzymes that would otherwise be subjected to efficient ubiquitination and proteasomal degradation as misfolded proteins, the genistein-mediated reduction of proteasomal activities may have beneficial effects in mucopolysaccharidosis patients’ cells ( Pierzynowska et al, 2020 ). The most current findings from investigations on the use of genistein in various neurodegenerative disease models have described a focus on its autophagy-dependent activity ( Pierzynowska et al, 2021 ). Another activity of genistein is that there are studies to have shown that genistein suppresses epidermal growth factor receptor kinase activity, which is essential for complete expression of genes coding for glycosaminoglycan-producing enzymes.…”

Natural flavonoids exhibit potent anticancer activity by targeting microRNAs in cancer: A signature step hinting towards clinical perfection

“…It has also shown an important role in inflammatory conditions as an anti-inflammatory agent [43] . Current findings associated with genistein have suggested its role in neurodegenerative disorders through autophagy-dependent action [ 47 , 48 ].…”

Autophagy characteristics of phytoestrogens in management and prevention of diseases: A narrative review of in-vivo and in-vitro studies

“…Recent studies have revealed a distinctive mechanism of phytoestrogen activity that entails the modulation of autophagy. The properties of phytoestrogens on autophagy initiation are contingent upon whether the activation of autophagy would result in cell death or survival, as they may either promote or impede the process in other diseases, not only cancer [ 92 – 95 ]. However, the majority of the studies in the literature entitled Outcomes of Phytoestrogens on Diseases were about the inhibition of cancer cells; the exact pathway by which these compounds can induce or inhibit autophagy remains a subject of debate.…”