Potentielle Reaktivatoren der Acetylcholinesterase, 7. Mitt. Ester der Pyridin‐N‐oxid‐carbaldehydoxime und deren quartäre Derivate

Abstract

Die Umsetzung von 5 g (0.027 Mol) Alkohol22 rnit 2 g (0.036 Mol) Propionitril nach dem firr IS angegebenen Verfahren ergab 3.1 g (47.8 % d. Th.) 23 als zahflissiges, farbloses 01 vom Sdp., 1R (CHC13): 3435 NH-Val.; 2780 N-CH3; 1670, 1500 Amid Perchlorat: Farblose Kristalle vom Schmp. 145.5' (Athanol/Xther). C 1 4 H~N 2 0 ' H C 1 0 4 (340.8)Ber.: C49.34,H 8.58,N8.22;Gef.: C49.64,H8.51,N8.00. 137-1 39' . (24) 15 g Amid 23 wurden rnit einer Liisung von 50 g KOH in 500 ml Athylenglykol 48 Std. am Ruckflu5 gekocht. Anschhe5end wurde der Ansatz 36 Std. rnit Petrolather perforiert, der Petrolather verdampft und das Amin aus dem Ruckstand als Dihydrochlorid abgetrennt. Die aus dem Salz freigesetzte Base destillierte als dc reines, farbloses 61 vom Sdp.4 91 -92'. Ausbeute: 8.4 g (74.3 % d. Th.). IR (CHC13): 3160 (breit) NH-Val.; 2790 N-CHS Perchlorot: Farblose Kristalle vom Schmp. 189O (Athanol/Xther). CllHzaN2 . HC104 (284.8) -MethyC3-(3-amino-3-methyEbutyl)-piperidinDie Dantellung der Carbonsiiureester 8 bzw. 9 der Pyridin-N-oxid-2(4)-carbaldehydoxime gelingt nach bekannten Verfahren; allerdings miissen beim Essigsaureester 80 sehr schonende B e dingungen eingehalten werden, da sonst das entsprechende Carbonitril entsteht. 8 und 9 reagieren rnit Dimethylsulfat zu den entsprechenden N-Methoxyderivaten. Bei Umsetzung rnit Sulfonsaurechloriden werden sowohl aus den N-Oxiden 4 und 5 als auch aus deren quartaren Derivaten 6 bzw. 7 die betreffenden Carbonitrile erhalten.* Teil der Dissertation D. Heber, Kiel 1971. Schnekenburger und HeberArch. Pharmaz. Esters of Pyridine-N-oxide-carbaldehyde Oximes and of their Quaternary DerivativesCarboxylic acid esters of pyridine-N-oxide-2(4>carbaldehyde oximes are prepared by known methods. For 8a, mild conditions are necessary, the corresponding carbonitrile being formed instead. With dimethyl sulfate, the esters react to give quaternary derivatives. With sulfonic acid chlorides, the carbaldoximes 4 -7 react yielding the corresponding carbonitriles.Einem haufig diskutierten Mechanismus zufolge entstehen bei der Reaktivierung der organophosphat-blockierten Acetylcholinesterase mit Oximen neben dem freien Enzym Phosphordureester 1, die im Falle von R' = H leicht unter Eliminierung zu Carbonitrilen 2 und wenig toxischen Phosphordurediester-Anionen 3 weiter reagie-ren2-' ' 1. 1Nach einer Arbeitshypothese von Hagedorn u. Mitarb.7) verlauft dieser Reaktionsschritt als cyclische 0-Eliminierung; je leichter diese erfolgt, desto giinstiger sollten die Reaktivatoreigenschaften eines Carbaldehydoxims sein. Weil die Tendenz zur Eliminierung auch bei Carbonstiureestern von Carbaldehydoximen deutlich groDer ist als bei den Oximen selbst1'"2), untersuchten wir einige Carbondureester der Pyridin-N-oxid-carbaldehydoxime 4 und 5 auf ihre Eignung als Modelle fur spater darzustellende Oxim-Phosphordureester. Im folgenden wird die Darstellung der Carbondureester 8 -11 der 4 und 5 sowie der entsprechenden quartaren Derivate 6 und 7 beschrieben.