Problems of unknown significance: Counseling in the era of next generation sequencing

Abstract

Dear EditorNext generation sequencing (NGS) has changed the way we approach the diagnosis, prognosis and treatment of genetic disorders. It gave us base pair (bp) precision, multi-gene approach that can be executed in a timely and cost-effective manner. Despite some minor technical issues in NGS, it comes with great advantages. However, the clinical, and especially, genetic counseling profession will need to rise to the challenge to face some of the new issues, dilemmas and problems this new technology is bringing to the table. Some of the counseling guidelines predate the NGS era and will urgently need to be brought up to par with the technology.

Variants of uncertain significance in the era of next-generation sequencing

“…Diagnosing genetic diseases requires a team approach, especially in cases of a VUS. However, genetic nurses and counselors should have the primary responsibility of analyzing the results in the context of the clinical presentation because genetic disorders are very heterogeneous, there might be population differences, and not all possible variants have been reported in the available databases (Fahrio glu, 2018;Federici & Soddu, 2020).…”

“…However, one of the significant challenges of the results from NGS testing is the variants of uncertain significance. The large amount of information generated by the NGS technology has led to numerous unclassified variants, which could be extremely difficult to explain to patients, even for providers such as nurse practitioners who are involved in the genetics field (Fahrio glu, 2018). The more data are generated, the bigger the chance of reporting a VUS.…”

Die Bedeutung der Hochdurchsatz-Sequenzierung in der medizinisch genetischen Diagnostik und Beratung

“…Die NGS-Technologie kann gleichzeitig Informationen über verschiedene genetische Varianten mit unterschiedlichen funktionellen und klinischen Konsequenzen produzieren. Die Herausforderungen der humangenetischen Beratung (Keimbahndiagnostik) in der NGS-Testung liegen in der großen Anzahl untersuchter Gene, im Auftreten von unerwarteten Ergebnissen, in der Interpretation der Phänotyp-Genotyp-Zusammenhänge aller untersuchten Gene, im Fehlen von spezifischen, auf NGS ausgerichteten Guidelines, im Fehlen von spezifischen Daten für entsprechende Richtlinien und in der Standardisierung von NGS sowie in der Interpretation von sogenannten "Varianten unklarer klinischer Signifikanz" (VUS) [29][30][31]. Fallbeispiele aus der Praxis mit Einführung von WES oder WGS zeigen, dass der NGS-basierte Beratungsprozess von Keimbahnmutationen zeitlich deutlich mehr in Anspruch nimmt und thematisch umfassender und aufwendiger ist [32].…”