Prolonged ketosis and glycosuria secondary to SGLT2 inhibitor therapy

Abstract

Clinicians should be aware of the potential for the pharmacologic activity of SGLT2 inhibitors to persist long after the standard drug clearance period of five half-lives, the typical duration used to guide pre-operative medication recommendations.

Euglycemic Ketoacidosis in a Patient without Diabetes Taking Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Heart Failure

“…This suggests that the effects of dapagliflozin persisted. Persistent urinary glucose excretion has been reported even after the discontinuation of SGLT2 inhibitors [21]. Considering that the estimated half-life of dapagliflozin is 11.2-16.6 hours [22], the presence of glucosuria in this case until 8 days after the last use of dapagliflozin suggests that glucose excretion occurred as a sustained pharmacological response even after the blood concentration of dapagliflozin decreased.…”

高度の尿糖排泄が遷延したSGLT2阻害薬関連正常血糖ケトアシドーシスの1例(A case of SGLT2 inhibitor–associated euglycemic diabetic ketoacidosis with prolonged high urinary glucose excretion)

“…カナグリフロジンの代謝動態を調べた研究 10)によると，カナグリフロジンを2週間服用した場合，血中薬物濃度の半減期は11.81時間とされている。本症例と同様にカナグリフロジン100mgを服用した場合，おおよその尿中グルコース排泄量はカナグリフロジン服用前と比較して服用当日でプラス100g/日，翌日でプラス60g/日，翌々日でプラス20g/日であった。本症例では，カナグリフロジンの最終服用から2日後の尿中グルコース濃度は2,477mg/dL，尿量は9,240mL/日であったことから，約170g/日の糖が尿中から排泄されたと考えられた。同様に最終服用から3日後は130g/日，7日後で70g/日の尿糖排泄を認めた。また，カナグロフロジン中止後，血糖値は100〜200mg/dLにも関わらず，中止後11日間にわたり尿糖は3+であった。カナグリフロジンの血中薬物濃度が低下して以降も，持続的な薬理学的反応としての尿中グルコース排泄は過去にも報告されている 11), 12)。これらの原因として，SGLT2iは内服後，血液中より腎臓に多く分布しており，局所的な薬物濃度が維持されている可能性，代謝酵素の多型，腎機能障害による半減期の延長，薬物の親油性が高く脂肪組織への分布などが挙げられている。本症例では，尿糖排泄が持続した原因として，腎局所でSGLT2iの薬物濃度が維持されている可能性があること，BMI 30以上の肥満であり脂肪組織へSGLT2iが分布していた可能性が考えられた。尿糖陽性である期間は浸透圧利尿により多尿となり，脱水になりやすいことが考えられる。本症例のように，SGLT2i中止後も長期にわたり高度の尿糖排泄が遷延する症例では，多尿，脱水に対して適切な水分管理が必要と考えられる。…”

Erratum

“…Introduction Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, such as canagliflozin, reduce the reabsorption of filtered glucose at the proximal renal tubules and lower the renal threshold for glucose excretion. 1 This inhibition promotes glycosuria, resulting in decreased plasma glucose and increased risks of volume depletion and mycotic urinary tract infections. 2 SGLT2 inhibitors may also directly act on pancreatic αcells to increase plasma glucagon levels.…”

“…2 SGLT2 inhibitors may also directly act on pancreatic αcells to increase plasma glucagon levels. 1 These metabolic changes produce a lower insulin-to-glucagon ratio, which can predispose patients to ketoacidosis while maintaining normoglycemia. 1 The objective of this report is to describe a case of SGLT2 inhibitor-associated euglycemic diabetic ketoacidosis (DKA) with prolonged ketosis and glycosuria and discuss the potential for SGLT2 inhibitor effects to persist well beyond five half-lives of drug elimination.…”