Quelques Metabolites Possibles De La Thalidomide

Abstract

D'aprPs les essais effectuks dans nos laboratoires sur la thalidomide il semble que l'agent chimique responsable des rnalformations congknitales observees par Wiedemann (syndrome de Wiedemann) (I) ne soit pas la thalidomide elle-meme, mais un produit de son mktabolisrne, vraisemblablement un dkrivk hj-droxylk dans les positions 3 ou 4 du groupe phtalyle. Williams e t ses collaborateurs (2) pensent aussi que l'un des metabolites qu'ils ont iso1i.s recemment est un derivb hydroxyle en position 3. Dans le but d'obtenir des composes de rkfkrence connus pour l'identification e t la dktermination des activites biologiques de ces mbtabolites, la synthi.se des hydroxy-3 e t -4 phthalimidoglutarimides (hydroxy-3 et -4 thalidomides) et de leurs analogues Q chaine ouverte, les hydroxy-3 et -4 phtalylglutamines fut entreprise e t est decrite ici.Les hydroxy-3 e t -4 phtalylglutamines, Va e t Vb, s'obtiennent difficilement par reaction directe des anhydrides IIa et IIb avec la glutamine Q cause de la facilitk avec laquelle celle-ci se cyclise en acide pyrrolidone-2 carboxylique-4. I1 s'est aver6 profitable de protkger les fonctions hydroxylkes des groupes phtalyles e t de prockder par l'intermediaire des anhydrides benzyloxyphtalimidoglutariques IVc e t IVd. L'ouverture de ces anhydrides par l'ammoniac dans l'kthanol (3) donne les glutamines substituees Vc et Vd de prkference aux dkrivks de l'isoglutamine; l'hydrazinolyse de Vc et Vd, par la phknylhydrazine suivant la mkthode de Ujejski et Gaver (3), fournit uniquement la dl-glutamine. Les glutarimides VIa e t VIb sont alors obtenues par cyclisation de Vc et Vd dans l'anhydride acktique e t hydrogknolyse des groupes benzyles. L'hydroxy-4 phtalimidoglutarimide VIa peut aussi &re preparke Q partir de I'anhydride IVa e t de l'urke mais il est prbferable de passer par les intermediaires IIIc, IVc, Vc e t VIc. Les produits obtenus sont optiquement inactifs. Les essais biochimiques seront publibs bientdt. For personal use only. PARTIE E X P~~R I M E N T A L E~

Stereoselective Synthesis of Tilivalline1

“…3-Amino- and 3-acetaminophthalic anhydrides 11d and 11e were prepared by catalytic hydrogenation (5% Pd−C) of 11b in EtOAc and acetic anhydride, respectively. 3-Methoxyphthalic anhydride 11f was prepared from 2-methoxyfuran by the method of Rao et al 3-(Benzyloxy)phthalic anhydride 11g was prepared by the method of Menard et al from 3-hydroxyphthalic acid, which was derived from 3-nitrophthalic acid by the method of Gisvold . Compound 5a was prepared by the method of Wright …”