Radiation therapy generates platelet-activating factor agonists

Abstract

Pro-oxidative stressors can suppress host immunity due to their ability to generate oxidized lipid agonists of the platelet-activating factor-receptor (PAF-R). As radiation therapy also induces reactive oxygen species, the present studies were designed to define whether ionizing radiation could generate PAF-R agonists and if these lipids could subvert host immunity. We demonstrate that radiation exposure of multiple tumor cell lines in-vitro, tumors in-vivo, and human subjects undergoing radiation therapy for skin tumors all generate PAF-R agonists. Structural characterization of radiation-induced PAF-R agonistic activity revealed PAF and multiple oxidized glycerophosphocholines that are produced non-enzymatically. In a murine melanoma tumor model, irradiation of one tumor augmented the growth of the other (non-treated) tumor in a PAF-R-dependent process blocked by a cyclooxygenase-2 inhibitor. These results indicate a novel pathway by which PAF-R agonists produced as a byproduct of radiation therapy could result in tumor treatment failure, and offer important insights into potential therapeutic strategies that could improve the overall antitumor effectiveness of radiation therapy regimens.

Enhanced Platelet-Activating Factor Synthesis Facilitates Acute and Delayed Effects of Ethanol-Intoxicated Thermal Burn Injury

“…Indeed, preclinical studies combining acute radiation and thermal burn injury were found to result in similar findings to ethanol and thermal burn injury (Palmer et al, 2013). Given that radiation is a potent stimulus for PAF production (Sahu et al, 2016), it is possible that the PAF system could also be involved in this process.…”

Oncogenic effects of PAFR ligands produced in tumours upon chemotherapy and radiotherapy

“…PAF protects tumour cells from druginduced cell death, and the admin istration of PAFR antagonists blocks its protective effect [11][12][13] . Radiation therapy is among the most potent inducers of PAFR ligands through the oxidation of phospholipids 14 , whose forma tion is independent of LPCAT. Regardless of their origin, however, PAFR ligands favour PGE 2 production.…”

Übergangsmetallvermittelte Spaltung von C‐C‐Einfachbindungen

“…[14] Frühere Untersuchungen zeigten, dass (+ +)-Phomactin A( 17;S chema 3) ein Antagonist des Rezeptors fürd en plättchenaktivierenden Faktor ist, was für die Krebstherapie von Bedeutung sein kçnnte. [15,16] Abgesehen von dieser interessanten biologischen Aktivitätenthalten die Phomactine auch einen einzigartigen Bicyclo[9.3.1]pentadecan-Kern, der ein stark funktionalisiertes Cyclohexenylfragment sowie eine makrocyclische Kette umfasst, was eine enorme Hürde fürd ie Synthese darstellt. Sarpong et al entwickelten 2018 den ersten allgemeinen Ansatz zur Herstel- lung mehrerer Kongenere der Phomactin-Familie.…”

“…Alternativ kçnnen Übergangsmetalle an Ein-Elektronen-Tr ansferreaktionen mit einem Substrat beteiligt sein;d ie anschließende Spaltung einer C-C-Bindung würde zur Bildung eines reaktiven radikalischen Intermediats führen, das erneut mit einem Metallkomplex reagieren oder weitere Radikalreaktionen eingehen kçnnte. [4] Diese Reaktivitätw ird durch die Synthese von (+ +)-Crotogoudin (16)nach Carreira gezeigt, bei der eine SmI 2 -vermittelte Ein-Elektronen-Reduktion von Lacton 11 zum Ketylradikal 12 führte (Schema 1C). Danach wurde die C-C-Bindung des Cyclopropanrings gespalten und das reaktive radikalische Intermediat 13 erzeugt, worauf die Bildung einer C-C-Bindung über eine radikalische 6-exo-trig-Cyclisierung zum Intermediat 14 folgte.D ie Reduktion, Eliminierung der Pivalatgruppe und Protonierung führten im Anschluss zu 15,das weiter zum Naturstoff umgesetzt wurde.…”