Rare variants in XRCC2 as breast cancer susceptibility alleles: Table 1

Hilbers, Florentine; Wijnen, Juul T.; Hoogerbrugge, Nicoline; Oosterwijk, Jan C.; Collée, Margriet; Peterlongo, Paolo; Radice, Paolo; Manoukian, Siranoush; Feroce, Irène; Capra, F; Couch, Fergus J.; Wang, Xianshu; Guidugli, Lucia; Offit, Kenneth; Shah, Sohela; Campbell, Ian; Thompson, Ella R.; James, Paul; Trainer, Alison H.; Gracia, Javier; Benı́tez, Javier; Asperen, Christi J. van; Devilee, Peter

doi:10.1136/jmedgenet-2012-101191

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“…18 The extent of the impact of this gene on breast cancer risk was questioned by a subsequent study. 19 The PALB2 (partner and localizer of BRCA2) gene, which encodes a direct interactor of BRCA2-namely, RAD51-and other proteins, 20 has been actively studied as a breast cancer risk factor, and sequencing of its coding regions revealed that deleterious mutations are present in several populations. The first study that indicated that PALB2 is a breast cancer gene reported germ-line truncating mutations in 10/923 (1.1%) English familial breast cancer cases.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

PALB2 sequencing in Italian familial breast cancer cases reveals a high-risk mutation recurrent in the province of Bergamo

Catucci

Peterlongo

Ciceri

et al. 2014

Genetics in Medicine

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Purpose: Monoallelic germ-line deleterious mutations of PALB2 (partner and localizer of BRCA2) are associated with breast cancer risk and have been found in several populations, with carrier frequencies of ~1−2%. Initially, these mutations were considered to have moderate penetrance, but accumulating evidence now indicates that they are associated with much higher risk. Methods:In this study, we sequenced the PALB2 coding regions unlinked to BRCA (breast cancer) genes in 575 probands from Italian breast cancer families recruited in Milan. results:We found 12 carriers (2.1%) of deleterious mutations, and none of the mutations was found in 784 controls collected in Milan.One of these mutations, the c.1027C>T (p.Gln343X), was found to be recurrent in the province of Bergamo in northern Italy, being detected in 6/113 (5.3%) familial breast cancer cases and 2/477 (0.4%) controls recruited in this area (Fisher's exact test: P < 0.01).conclusions: Our data provide confirmatory findings that, in the Italian population also, deleterious mutations of PALB2 are relatively frequent predisposing factors for breast cancer and may be associated with high risk of the disease.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

PALB2 sequencing in Italian familial breast cancer cases reveals a high-risk mutation recurrent in the province of Bergamo

Catucci

Peterlongo

Ciceri

et al. 2014

Genetics in Medicine

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“…Thompson et al [25] analyzed 33 BC patients from 15 families, but their findings were limited to the genes, whose breast cancer predisposing role had already been demonstrated in prior studies [9,27,137]. Park et al [28] suggested a role of very rare mutations in XRCC2 gene; however, subsequent reports failed to replicate these findings [138,139]. Hilbers et al [134] and GraciaAznarez et al [22] analyzed several well-selected families, but no major new gene was identified.…”

Section: Breast Cancermentioning

confidence: 95%

Identification of novel hereditary cancer genes by whole exome sequencing

et al. 2015

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Whole exome sequencing (WES) provides a powerful tool for medical genetic research. Several dozens of WES studies involving patients with hereditary cancer syndromes have already been reported. WES led to breakthrough in understanding of the genetic basis of some exceptionally rare syndromes; for example, identification of germ-line SMARCA4 mutations in patients with ovarian hypercalcemic small cell carcinomas indeed explains a noticeable share of familial aggregation of this disease. However, studies on common cancer types turned out to be more difficult. In particular, there is almost a dozen of reports describing WES analysis of breast cancer patients, but none of them yet succeeded to reveal a gene responsible for the significant share of missing heritability. Virtually all components of WES studies require substantial improvement, e.g. technical performance of WES, interpretation of WES results, mode of patient selection, etc. Most of contemporary investigations focus on genes with autosomal dominant mechanism of inheritance; however, recessive and oligogenic models of transmission of cancer susceptibility also need to be considered. It is expected that the list of medically relevant tumor-predisposing genes will be rapidly expanding in the next few years.

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“…Damit ist eine Aufnahme dieses Gens in die Routinediagnostik definitiv nicht gegeben. Außerdem konnte der ursprüngliche Befund auch international in einem größeren Kollektiv nicht bestätigt werden [18].…”

Section: Identifizierung Weiterer Risikogene Durch Next Generation Seunclassified

Genetik des familiären Brust- und Eierstockkrebses

2014

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Mamma-und Ovarialkarzinome sind multifaktorielle Erkrankungen mit unterschiedlicher Genese. In etwa 10% aller Fälle besteht der Verdacht auf eine erbliche Veranlagung im engeren Sinne, d. h. monogen. Eine solch vererbte Veranlagung geht sowohl mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko als auch mit einem durchschnittlich früheren Ersterkrankungsbeginn einher. Um Familien mit erhöhtem Erkrankungsrisiko eine bessere klinische Versorgung zu gewähr-leisten, wurde 1997 das Deutsche Konsortium für Familiären Brust-und Eierstockkrebs mit der Unterstützung der Deutschen Krebshilfe gegrün-det (http://www.krebshilfe.de/brustkrebszentren.html). Im Rahmen dieses nationalen Verbundprojektes wurde ein interdisziplinäres Beratungskonzept zur Risikoidentifikation, Beratung, genetischen Testung und Prä-vention etabliert. Die ersten hoch penetranten Genmutationen für das hereditäre Mamma-und Ovarialkarzinomsyndrom wurden in den Jahren 1994 und 1995 in den Genen BRCA1 und BRCA2 entdeckt. Sie sind in etwa 3-5% der an Brustkrebs erkrankten Frauen mutiert, aber bei etwa 25% der Familien, welche die Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust-und Eierstockkrebs erfüllen,. Das lebenslange Erkrankungsrisiko ist für Trägerinnen eindeutig pathogener BRCA1-oder BRCA2-Mutationen deutlich erhöht (. Tab. 1). Zahlreiche Studien geben zudem Hinweise darauf, dass Mutationen in den BRCA-Genen neben einem erhöhten Brust-und Eierstockkrebsrisiko auch ein allgemein erhöhtes Krebsrisiko verursachen. Insbesondere BRCA2-Mutationen erhöhen bei Männern das Risiko, an Brust-oder Prostatakrebs zu erkranken, während sowohl BRCA1-als auch BRCA2-Mutationen das Pankreaskarzinomrisiko erhöhen. Weitere Risikogene mit moderat penetranten MutationenNeben BRCA1/2 wurden über Kandidatengenstrategien weitere, meistens moderat penetrante Genmutationen identifiziert. Jedoch zeigt sich, dass sämtliche heute bekannten Risikogene nur in einem geringen Prozentsatz der Hochrisikofamilien im Sinne eines monogenen Erbgangs mit reduzierter Penetranz ursächlich sind. Für den Großteil der Familien wird eher eine oligogene Ursache diskutiert. Dabei spielen auch SNP("single nucleotide polymorphism")-Niedrigrisikovarianten eine (Neben-)Rolle, die gesondert dargestellt werden (s. unten).Im Jahr 2010 gelang über einen Kandidatengenansatz, der innerhalb des deutschen Konsortiums durchgeführt wurde, die Identifikation eines dritten Gens, das in Familien mit Brust-und Eierstockkrebs mutiert ist, das RAD51C-Gen [1]. In diesem Gen wurden pathogene Mutationen bei 1-1,5% der Risikofamilien mit Brustund Eierstockkrebs nachgewiesen. Eine Reihe von aktuellen Arbeiten [2, 3, 4, 5] konnte dies in der Folge auch für andere Populationen weltweit belegen, teilweise mit höheren Mutationsfrequenzen, aber auch mit einer leichten Verschiebung des Tumorspektrums in Richtung Ovarialkarzinom. Kurze Zeit später wurde von einer anderen Arbeitsgruppe RAD51D als weiteres Hochrisikogen identifiziert [6] und bestätigt [7]. Wie RAD51C ist auch dieses Gen mit einer Mutationsfrequenz von etwa 1% in...

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Rare variants in XRCC2 as breast cancer susceptibility alleles: Table 1

Abstract: Our data do not confirm an association between XRCC2 variants and breast cancer risk, although a relative risk smaller than two could not be excluded. Variants in XRCC2 are unlikely to explain a substantial proportion of familial breast cancer.

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PALB2 sequencing in Italian familial breast cancer cases reveals a high-risk mutation recurrent in the province of Bergamo

PALB2 sequencing in Italian familial breast cancer cases reveals a high-risk mutation recurrent in the province of Bergamo

Identification of novel hereditary cancer genes by whole exome sequencing

Genetik des familiären Brust- und Eierstockkrebses

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