Recent progress in antiretrovirals – lessons from resistance

Abstract

Recent failures in efforts to develop an effective vaccine against HIV-1 infection have emphasized the importance of antiretroviral therapy in treating HIV-1-infected patients. Thus far, inhibitors of two viral enzymes, reverse transcriptase and protease, have had a profoundly positive impact on the survival of HIV-1-infected patients. However, new inhibitors that act at diverse steps in the viral replication cycle are urgently needed because of the development of resistance to currently available antiretrovirals. This review summarizes recent progress in antiretroviral drug discovery and development by specifically focusing on novel inhibitors of three phases of replication: viral entry, integration of the viral DNA into the host cell genome and virus particle maturation.

HIV: mecanismo de replicação, alvos farmacológicos e inibição por produtos derivados de plantas

“…31 Assim, após a ligação da gp120 ao receptor celular CD4, ocorrem alterações conformacionais que facilitam a ligação ao correceptor e subsequente entrada viral. 5,25 Este evento é decorrente da fusão do envelope viral com a membrana celular, um processo facilitado pela glicoproteína gp41. 18 A fusão das membranas viral e celular resulta na criação de um poro que conecta o interior do vírion com o citoplasma da célula alvo, facilitando a entrada do capsídeo viral no citoplasma da célula do hospedeiro.…”

“…5 Como a entrada do HIV na célula alvo envolve um mecanismo complexo de multietapas, o esforço para identificar agentes farmacológicos que possam interferir neste processo resulta em um grupo de compostos heterogêneos com mecanismos de ação distintos. 40 Nesta fase inicial da infecção, as etapas geralmente exploradas para a pesquisa de agentes antivirais são a ligação da gp120 do vírus ao receptor CD4 ou aos correceptores celulares (CCR5 e CXCR4) e a penetração viral na membrana celular.…”

“…4 Toda esta morbi-mortalidade estimulou o desenvolvimento de terapias antirretrovirais. 5 Durante a década passada, tivemos um marcante crescimento no desenvolvimento de fármacos para combater a infecção causada pelo HIV. O manejo terapêutico desta infecção consiste principalmente no uso de inibidores específicos do ciclo de replicação viral 6,7 que, quando administrados em conjunto, reduzem efetivamente, por um longo período, a carga viral a níveis indetectáveis.…”

“…8,9 Entretanto, apesar da alta potência que os medicamentos atuais oferecem, a falência terapêutica também ocorre. 5 Essa falência é consequência da persistência e alta mutagenicidade do HIV, associadas ao uso de antivirais por um período prolongado. 8,10 Além disso, os medicamentos atualmente em uso nem sempre são bem tolerados e exibem uma série de efeitos adversos, 11 reduzindo assim, a aderência e a continuidade do regime terapêutico complexo.…”

“…Por estas razões é real a necessidade de identificação e desenvolvimento de novas substâncias que atuem em diferentes etapas do ciclo de replicação viral e que possam ser usadas em substituição ou em combinação com os antivirais em uso corrente. 5,8,12 Neste contexto, alguns grupos vêm realizando trabalhos com produtos naturais, especialmente os derivados de plantas, mostrando que muitos apresentam atividade inibitória da replicação do HIV [13][14][15] como o ácido platânico (1) e o betulínico (2), 16 cujo derivado, bevirimato (3), 17 se encontra em testes clínicos, com resultados favoráveis, assim como calanolídeo A (4), [18][19][20] hipericina (5) 21 e prostratina (6). 18 Nos últimos anos, várias pesquisas foram realizadas com contribuições relevantes sobre os aspectos fitoquímicos e atividades bioló-gicas de plantas 22,23 e as técnicas modernas de separação, elucidação estrutural, screening e síntese combinatória têm levado à revitalização do uso de plantas como fonte de novos fármacos.…”