Reduction of radiochemotherapy-induced early oral mucositis by recombinant human keratinocyte growth factor (palifermin): Experimental studies in mice

Dörr, Wolfgang; Bässler, Stefan; Reichel, Sandra; Spekl, Kathrin

doi:10.1016/j.ijrobp.2005.03.050

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“…Sulfhydryl free radical scavengers (43)(44)(45), growth-stimulating cytokines (46), antioxidant enzymes (23,24,47), Pilocarpine (44) and other classes of radioprotectors have been developed in attempts to find differences between mechanisms of handling the oxidative stress induced by chemoradiation in tumor and normal tissue.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Effects of MnSOD-Plasmid Liposome Gene Therapy on Antioxidant Levels in Irradiated Murine Oral Cavity Orthotopic Tumors

et al. 2007

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Intraoral manganese superoxide dismutase (SOD2)-plasmid liposome (PL) radioprotective gene therapy prolongs the survival of mice with orthotopic oral cavity tumors within the irradiated field. To determine whether the mechanism involved effects in antioxidant pool, C57BL/6J mice bearing orthotopic oral cavity squamous cell carcinoma SCC-VII tumors received intraoral or intravenous MnSOD-PL gene therapy 24 h prior to 18 Gy irradiation to the head and neck region. Glutathione (GSH) levels and levels of radiation-generated nitric oxide and peroxynitrite were measured in orthotopic tumors and in adjacent oral mucosa. MnSOD-PL transfection of the SCC-VII tumor cells, but not normal embryo fibroblasts, produced acute radiosensitization. Furthermore, SCC-VII tumor cells demonstrated increased relative hydrogen peroxide (the product of MnSOD superoxide dismutation)-induced apoptosis in vitro. Radiation decreased levels of GSH and increased GPX in both tumor and normal cells in vitro, effects that were blunted by MnSOD-PL treatment. In vivo irradiation decreased GSH and GPX more effectively in tumors, and the decrease was not reversed by MnSOD-PL therapy. Intravenous but not intraoral administration of epitope-tagged hemagglutinin MnSOD-PL resulted in significant uptake in orthotopic tumors and decreased the levels of radiation-induced nitric oxide and peroxynitrite. Thus normal tissue radioprotective MnSOD-PL gene therapy radiosensitizes tumor cell lines in vitro and has a therapeutic effect on orthotopic tumors in part through its effects on tumor antioxidants.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Effects of MnSOD-Plasmid Liposome Gene Therapy on Antioxidant Levels in Irradiated Murine Oral Cavity Orthotopic Tumors

et al. 2007

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“…Recently, another FGF family member, palifermin that like velafermin induces proliferation and differentiation of a wide variety of epithelial cells and has cytoprotective properties for mucosal tissues, but unlike velafermin does not induce mesenchymal cell proliferation has been investigated in a mouse fractionated radiation mucositis model (Dorr et al 2001, 2002a, 2002b, 2002c, 2005a, 2005b, 2005c, Dorr 2002. In these rodent studies, Dorr and coworkers irradiated the center of the lower tongue, monitored mucosal ulceration, and found that when fractionated radiation (3 Gy/day) was delivered in two cycles on days 0, 1, 2, 3, 4 and days 7, 8, 9, 10, 11, palifermin was efficacious when administered on days 4 and 11 (Dorr et al 2005a).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…In these rodent studies, Dorr and coworkers irradiated the center of the lower tongue, monitored mucosal ulceration, and found that when fractionated radiation (3 Gy/day) was delivered in two cycles on days 0, 1, 2, 3, 4 and days 7, 8, 9, 10, 11, palifermin was efficacious when administered on days 4 and 11 (Dorr et al 2005a). Dorr further suggested that these time points coincide with the time of onset of accelerated repopulation of oral mucosal cells although he could not rule out that the dose scheduling potentially maximized the growth factor's effects over the break in radiation treatment (Dorr et al 2005a). In any case, our finding that velafermin's optimal scheduling is in striking agreement with Dorr's palifermin result, further supports the use of velafermin treatment at the end of each radiation cycle.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Velafermin (rhFGF-20) reduces the severity and duration of hamster cheek pouch mucositis induced by fractionated radiation

Ara

Watkins²,

Zhong

et al. 2008

International Journal of Radiation Biology

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“…Celles-ci soulèvent cependant la question difficile d'établir des protocoles d'administration en considérant la complexité de l'irradiation délivrée en radiothérapie et les effets possibles des facteurs de croissance sur les cellules tumorales. Le keratinocyte growth factor (Kepivance TM ) est le seul facteur trophique actuellement utilisé en clinique contre les lésions de la muqueuse orale lors des traitements cytotoxiques des cancers hématologiques (irradiation et chimiothérapie) [7].…”

Section: Quelles Nouvelles Cibles Thérapeutiques ?unclassified

Radiothérapie : quelles orientations thérapeutiques contre les séquelles digestives ?

et al. 2009

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La radiothérapie reste incontournable dans la prise en charge des pathologies cancéreuses et concerne 60 % des protocoles anti-tumoraux. Sur 100 cancers guéris, 40 le sont grâce à la radiothérapie, seule ou associée à d'autres thérapeutiques. Environ 200 000 personnes sont ainsi traitées chaque année en France, dont presque 50 % au niveau de la sphère digestive. On estime que la plupart des patients présente des effets digestifs à court terme et que 5 à 10 % développent des complications tardives dues à l'irradiation des tissus non tumoraux. La prise en compte de ces effets secondaires devient aujourd'hui une priorité face à l'augmentation du nombre de personnes vivant de nombreuses années après leur traitement. Jusque dans les années 1990, les lésions radiques (c'est-à-dire dues à l'irradiation) chroniques étaient considérées comme progressives, irréversibles et médicalement très difficiles à traiter. Les objectifs d'améliorer la qualité de vie des patients et de limiter les impacts cliniques mais également psychologiques et sociaux des radiothéra-pies ont motivé les recherches mécanistiques et pré-cliniques. On a pu démontrer que les lésions tissulaires radio-induites résultent de processus dynamiques et de multiples activations cellulaires auto-entretenues qui constituent des cibles potentielles pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Où en est-on aujourd'hui ? Pourquoi la radiothérapie engendre-t-elle des effets secondaires ?Par des dépôts d'énergie au sein de la matière vivante, les rayonnements engendrent des espèces radicalaires de l'oxygène capables de créer des lésions suffisamment > Malgré les progrès constants des techniques d'imagerie et de ciblage tumoral et la qualité des protocoles de radiothérapie, le traitement des tumeurs pelviennes entraîne inévitable-ment des dommages aux tissus sains digestifs. L'entérite radique aiguë concerne 80 % des patients. L'atteinte des cellules souches responsables du renouvellement épithélial compromet les capacités régénératrices de la muqueuse, et le développement d'un processus inflammatoire provoque des dystrophies et des ulcérations. Dans 5 à 10 % des cas, l'évolution des dommages aigus est défavorable, et les patients dévelop-pent des lésions chroniques caractérisées par un processus cicatriciel exagéré, une fibrose voire une nécrose de la paroi digestive. Les recherches précliniques et cliniques ont permis de mettre en évidence des orientations thérapeutiques nouvelles basées sur la régénération muqueuse, la réduction de l'activation du compartiment vasculaire et de son rôle dans l'inflammation et la thrombose, enfin la lutte contre l'activation chronique des cellules du mésenchyme. Les pistes sont prometteuses et de multiples stratégies se sont avérées efficaces sur des modèles précli-niques. De nombreux efforts restent cependant à fournir pour parvenir au but que partagent les biologistes et les radiothérapeutes, à savoir la protection des tissus sains lors de l'application des protocoles anticancéreux. <

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Reduction of radiochemotherapy-induced early oral mucositis by recombinant human keratinocyte growth factor (palifermin): Experimental studies in mice

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Effects of MnSOD-Plasmid Liposome Gene Therapy on Antioxidant Levels in Irradiated Murine Oral Cavity Orthotopic Tumors

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Velafermin (rhFGF-20) reduces the severity and duration of hamster cheek pouch mucositis induced by fractionated radiation

Radiothérapie : quelles orientations thérapeutiques contre les séquelles digestives ?

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