Role of phosphodiesterase type 3A and 3B in regulating platelet and cardiac function using subtype-selective knockout mice

Sun, Bing; Li, Haiquan; Shakur, Yasmin; Hensley, James; Hockman, Steven; Kambayashi, Jun-ichi; Manganiello, Vincent C.; Liu, Yongge

doi:10.1016/j.cellsig.2007.03.012

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“…PDE3A and PDE3B, which are products of separate genes, are widely expressed and involved in many processes. They are coexpressed in many cells but also have unique localizations (189,213,236,286,340,364). These PDEs have similar affinities for cAMP and cGMP, but the rate of cGMP hydrolysis is ϳ10% that of cAMP; cGMP can compete with and inhibit cAMP breakdown at the catalytic site.…”

Section: Regulation Of Pde3 Isoenzymesmentioning

confidence: 99%

Mammalian Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Molecular Mechanisms and Physiological Functions

Francis

Blount

Corbin

2011

Physiological Reviews

567

546

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The superfamily of cyclic nucleotide (cN) phosphodiesterases (PDEs) is comprised of 11 families of enzymes. PDEs break down cAMP and/or cGMP and are major determinants of cellular cN levels and, consequently, the actions of cN-signaling pathways. PDEs exhibit a range of catalytic efficiencies for breakdown of cAMP and/or cGMP and are regulated by myriad processes including phosphorylation, cN binding to allosteric GAF domains, changes in expression levels, interaction with regulatory or anchoring proteins, and reversible translocation among subcellular compartments. Selective PDE inhibitors are currently in clinical use for treatment of erectile dysfunction, pulmonary hypertension, intermittent claudication, and chronic pulmonary obstructive disease; many new inhibitors are being developed for treatment of these and other maladies. Recently reported x-ray crystallographic structures have defined features that provide for specificity for cAMP or cGMP in PDE catalytic sites or their GAF domains, as well as mechanisms involved in catalysis, oligomerization, autoinhibition, and interactions with inhibitors. In addition, major advances have been made in understanding the physiological impact and the biochemical basis for selective localization and/or recruitment of specific PDE isoenzymes to particular subcellular compartments. The many recent advances in understanding PDE structures, functions, and physiological actions are discussed in this review.

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Section: Regulation Of Pde3 Isoenzymesmentioning

confidence: 99%

Mammalian Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Molecular Mechanisms and Physiological Functions

Francis

Blount

Corbin

2011

Physiological Reviews

567

546

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“…Sun et al demonstrated that the heart rate of PDE3A knockout (KO) mice was significantly higher than that of age-matched WT mice, while the heart rate of PDE3B KO mice was similar to that of WT mice. 28) Furthermore, they showed that the pharmacologic inhibition of PDE3 increased the heart rate and decreased systemic blood pressure in WT and PDE3B KO mice, but not in PDE3A KO mice. These results suggest that PDE3A plays an important role in the regulation of cardiovascular function.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Vasodilator Effects of Ibudilast on Retinal Blood Vessels in Anesthetized Rats

Noguchi

Mori

Sakamoto

et al. 2009

Biological & Pharmaceutical Bulletin

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Ibudilast (3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo[1,5-a a]pyridine) is clinically used as a cerebral vasodilator in Japan. However, the effects of ibudilast on retinal blood vessels have not been fully examined. The aim of this study, therefore, was to examine the effects of ibudilast on retinal blood vessels in rats in vivo. Male Wistar rats (8 to 10 weeks old) were anesthetized with thiobutabarbital (120 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)). Retinal vascular images were captured with a fundus camera system for small animals, and the diameter of retinal blood vessels was measured. Ibudilast (0. 1 and 1 mg/kg, intravenously (i.v.)) elicited a sustained increase in the diameter of retinal blood vessels and heart rate without altering systemic blood pressure. The effects of ibudilast were significantly reduced by treatment with the nonselective cyclooxygenase inhibitor indomethacin (5 mg/kg, i.p.). These results suggest that ibudilast dilates retinal blood vessels through cyclooxygenase-dependent mechanisms in rats in vivo.

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“…Une situation similaire est retrouvée chez la souris, espèce dans laquelle l'inhibition de la PDE3 augmente les transitoires calciques et la contraction cardiaque basales, ainsi que le taux de phosphorylation par la PKA du PLB et des RyR2, sans augmenter l'amplitude d'I Ca,L [22,23]. L'utilisation de souris déficientes pour chacun des gènes PDE3A et PDE3B (PDE3A -/-et PDE3B -/-) a permis de démontrer que l'effet inotrope positif des inhibiteurs de PDE3 était dû à l'inhibition de PDE3A et non à celle de PDE3B [23,24]. Les coeurs de souris PDE3A -/-présentent ex vivo une contractilité basale augmentée, associée à une hyperphosphorylation du PLB et des RyR2.…”

Section: Régulation Du Couplage Excitation-contraction (Cec) Cardiaquunclassified

“…En particulier, l'inhibition de la PDE3 pourrait induire une surcharge calcique à l'origine d'arythmies déclenchées. À notre connaissance, il n'a pas été décrit d'arythmie ou de pathologie cardiaques dans les modèles de souris invalidées pour la PDE3A ou la PDE3B [23,24]. Ceci pourrait être lié à la contribution importante de la PDE4 dans cette espèce.…”

Section: Implications Physiopathologiquesunclassified

Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

et al. 2013

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> Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) constituent une superfamille d'enzymes spécialisées dans la dégradation de l'AMPc et du GMPc. Les PDE de types 3 et 4 sont les deux familles majeures impliquées dans la régulation des taux d'AMPc cardiaques et dans le contrôle de l'inotropisme. Les protéines de ces deux familles sont codées par plusieurs gènes. Des études récentes du phénotype cardiaque de souris invalidées pour ces différents gènes ont permis de mieux comprendre leur rôle dans la régulation des acteurs du couplage excitationcontraction (CEC) cardiaque. En particulier, ces travaux soulignent le caractère local de la régu-lation des acteurs du CEC par les PDE, ainsi que leur rôle dans le maintien de l'homéostasie calcique intracellulaire et la prévention des troubles du rythme. < tégration du Ca 2+ dans ce compartiment, tandis que le reste du Ca 2+ est extrudé, principalement par l'échangeur Na + -Ca 2+ (NCX) et, dans une moindre mesure, par les pompes calciques de la membrane plasmique (PMCA) [2] (Figure 1). Ce processus, appelé couplage excitation-contraction (CEC), est sous le contrôle de la voie de l'adénosine 3',5'-monophosphate cyclique (AMPc) qui constitue un relais essentiel de la régulation nerveuse du coeur. La libération de noradrénaline des terminaisons sympathiques ou la décharge d'adrénaline par les glandes surrénales activent les récepteurs -adrénergiques (-AR), entraînant une activation, via les protéines G stimulatrices (G s ), des adénylate cyclases (AC) responsables de la synthèse d'AMPc. Classiquement, l'effet inotrope positif de l'AMPc est attribué à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) qui phosphoryle les LTCC et les RyR2, conduisant à une augmentation de la [Ca 2+ ] i et donc de la contraction. La PKA phosphoryle aussi le phospholamban (PLB), ce qui lève l'inhibition tonique exercée par cette protéine sur la SERCA2 et accélère le repompage du Ca 2+ dans le RS. Enfin, la PKA phosphoryle la troponine I (TnI) au niveau des myofilaments, ce qui diminue leur affinité pour le Ca 2+ . La phosphorylation du PLB et de la TnI concourent à une accélération

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Role of phosphodiesterase type 3A and 3B in regulating platelet and cardiac function using subtype-selective knockout mice

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Mammalian Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Molecular Mechanisms and Physiological Functions

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Vasodilator Effects of Ibudilast on Retinal Blood Vessels in Anesthetized Rats

Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

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