Rosacea: The Blessing of the Celts – An Approach to Pathogenesis Through Translational Research

Abstract

Increased expression of cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) is related to the pathogenesis of rosacea. CAMP plays a crucial role in antimicrobial defences, such as the killing of mycobacteria. CAMP gene expression is regulated by vitamin D-dependent (VDR) and vitamin D-independent (C/EBPα) transcription factors. VDR-dependent CAMP expression is sufficient during the summer months in Nordic countries, but insufficient during Nordic winters, due to low ultraviolet (UV) levels. Historically, the Celts may have overcome this geographical disadvantage of deficient CAMP production during the winter through an as-yet undefined acquired mutation that activates the alternative vitamin D-independent CAMP promoter C/EBPα. C/EBPα is the downstream transcription factor of Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune reactions and endoplasmic reticulum (ER) stress responses. At the molecular level, all clinical trigger factors for rosacea can be regarded as ER stressors. A mutation-based upregulation of ER stress responsiveness in rosacea may thus explain patients' reduced threshold for ER stressors. It is notable that ER stress upregulates the potent lipid-mediator sphingosine-1-phosphate (S1P), which explains multiple pathological aberrations observed in rosacea skin. Enhanced ER stress/S1P signalling in rosacea appears to compensate for insufficient VDR-dependent CAMP expression, maintaining adequate CAMP levels during UV-deficient winter to combat life-threatening microbial infections, such as lupus vulgaris. Therefore, rosacea should not be considered as a disadvantage, but as evolution's blessing of the Celts which improved their survival. The concept presented here also explains the mechanism of Finsen's UV treatment of lupus vulgaris by UV- and ER stress-mediated upregulation of CAMP expression. Rosacea could therefore be described as the Celts' "inborn Finsen lamp".

Rosacea – new data on pathogenesis and treatment

“…nucleotide-binding oligomerisation domain-like receptors family), domeny zawierające pirynę inflamosomów (ang. pyrin-domain containing 3 -NLPR3), inicjując aktywację kaspazy 1 i uwalniając cytokinę prozapalną IL-1β, a w konsekwencji aktywację odpowiedzi zapalnej [10,11].…”

“…Ta zwiększona aktywność wraz ze wzrostem ekspresji katelicydyny przyciąga komórki zapalne, powoduje nasilenie angiogenezy i zmienia ekspresję niektórych składowych macierzy pozakomórkowej [10,11].…”

“…Innymi potencjalnymi czyn-nikami powodującymi rozszerzenie naczyń są ROS i proteazy. Wszystkie trzy skórne podtypy trądziku różowatego mają podobne zmiany histopatologiczne -rozszerzone tętniczki, naczynia włosowate i żyłki w górnej części skóry właściwej oraz obrzęk pozakapilarny z migracją leukocytów (głównie limfocytów T i monocytów) [10,11].…”

Infectious agents in the pathogenesis of rosacea

“…Wykazano, że predyspozycja genetyczna wraz z czynnikami zaostrzającymi przebieg choroby prowadzi do powstania stresu retikulum endoplazmatycznego [11]. W przebiegu AR dochodzi do nadekspresji katelicydyny, której synteza regulowana jest przez dwa różne szlaki sygnałowe.…”

“…Istnieje szlak zależny od witaminy D oraz niezależna od witaminy D droga aktywacji syntezy katelicydyny, przy czym receptor TLR 2 (ang. toll like receptor 2) odgrywa główną rolę w inicjacji drugiej ścieżki [11]. Receptory TLR 2 stwierdza się na komórkach stanu zapalnego, nerwach obwodowych oraz powierzchni keratynocytów (ryc.…”