Rubrofusarina, um policetídeo natural inibidor da topoisomerase II-α humana

Abstract

RESUMO:Este trabalho descreve o efeito inibitório de rubrofusarina (5,6-diidroxi-8-metoxi-2-metilbenzo[g]cromen-4-ona, 1) sobre a enzima DNA topoisomerase II-humana. Rubrofusarina mostrou total inibição da enzima topisomerase II-na concentração de 120 M. Este resultado é semelhante ao observado com etoposida, utilizada como controle positivo. Para a realização deste teste, rubrofusarina foi isolada de Senna macranthera var. nervosa (Voguel) Irwin & Barnebyem e caracterizada por métodos espectroscópicos, incluindo RMN 2D, do produto natural bem como de seu derivado monoacetilado.Unitermos: Rubrofusasina, topoisomerase, Senna macranthera, Fabaceae.ABSTRACT: "Rubrofusarin, a natural polyketide as new human topoisomerase IIinhibitor". This work describes the inhibitory effect of rubrofusarin (5,6-dihydroxy-8-methoxy-2-methylbenzo[g]cromen-4-one, 1) against human DNA topoisomerase II-. The results for relaxation assays showed total inhibition of topisomerase II-by rubrofusarin at 120 M. This result is comparable to the one observed with etoposide as positive control. For this study, rubrofusarin was isolated from Senna macranthera var. nervosa (Voguel) Irwin & Barnebyem and characterized by spectral data, including 2D NMR, as well as its acetylated derivative.Keywords: Rubrofusarin, topoisomerase, Senna macranthera, Fabaceae. INTRODUÇÃOAs topoisomerases são enzimas nucleares que controlam e modifi cam o estado topológico do DNA. Estas enzimas nucleares são classifi cadas em tipo I e II, de acordo com seus mecanismos e propriedades físicas, em células de mamíferos. A topoisomerase II (Topo II), dímero de tamanho aproximado de 170 kDa e existente nas isoformas ou , é responsável pela quebra da fi ta dupla de DNA levando a eventos como liberação da fi ta de DNA enovelada, transcrição, condensação dos cromossomos e recombinação (Sampaio et al., 2006;Hande, 2006). As topoisomerases, durante a proliferação celular, participam da manutenção e replicação do DNA. Quando estas funções são desativadas, as células fi cam vulneráveis. Além disso, em tecidos tumorais a expressão das DNA-Topo I e II é maior do que nas células de metabolismo normal (Kellner et al., 2000). Assim, as topoisomerases são alvos importantes no desenvolvimento de novas drogas, principalmente para as que apresentam atividade anticâncer e antiviral (De Vita Jr et al., 1997).Na medicina destacam-se os compostos das classes das antraciclinas e das epipodofi lotoxinas como potentes inibidores da topoisomerase II. Estes compostos agem inibindo a religação do DNA e induzem a ligação de proteínas em suas quebras, e constituemse como parte integrante em quimioterapia de primeira linha para uma grande variedade de tumores sólidos e hematológicos (Sampaio et al., 2006). O etoposídeo, derivado semi-sintético da lignana podofi lotoxina, apresenta papel importante no tratamento clínico como potente agente quimioterapêutico para uma variedade de tumores, incluindo carcinomas, câncer testicular e linfomas (Zhang et al., 1992). Na tentativa de descobrir novos inibidores da...

Effect of Fusarium-Derived Metabolites on the Barrier Integrity of Differentiated Intestinal Porcine Epithelial Cells (IPEC-J2)

“…Few studies have investigated the effects of its related metabolite rubrofusarin. These describe rubrofusarin-induced inhibition of human DNA topoisomerase II-α [56] as well as antibiotic effects [40]. Equally little is known about the metabolites equisetin and bikaverin, which occur in 87% and 17% of feed samples ( n = 83), respectively [8].…”

Phaeophytins from Thyrsacanthus ramosissimus Moric. with inhibitory activity on human dna topoisomerase II-α

“…Interest in compounds with inhibitory activity against the enzyme DNA-topoisomerase II-a has increased, [13][14][15][16][17][18][19][20] because intracellular levels of topoisomerase II-a (topo II-a) are elevated in a number of human tumors as compared to the respective normal tissues. Moreover, the development of drugs that can affect the DNA replication process by selectively interfering with the function of topo II-a continues to draw researchers' attention.…”

Anthraquinones from the bark of Senna macranthera

“…After drying, the bark was shred and extracted with n-hexane (2 L) and dichloromethane (2 L) at room temperature for seven days each, successively. During the evaporation of the hexane under reduced pressure in the rotary evaporator, the formation of a red coloured precipitate was observed, filtered and identified as rubrofusarin 1 (2.0 g) (Branco et al 2008). The residue, after further drying, yielded the respective hexane extract (9.1 g) that was chromatographed with a gradient of EtOAc in hexane to furnish an additional quantity of 1 (0.8 g).…”