Sanctuaire du virus de l’immunodéficience humaine et mécanismes d’échappement

Abstract

Persistance virale chez les patients VIH : l'hypothèse d'un réservoir cellulaire viralLes avancées dans le traitement de l'infection par le VIH ont permis au cours de ces dernières années de ralentir la progression de la maladie et d'en prévenir les conséquences pathologiques chez une grande majorité de patients. L'introduction des multi-thérapies, associant en particulier des anti-protéases, a réduit de façon considérable la charge virale plasmatique, jusqu'à un niveau indétectable [1]. En dépit d'une diminution rapide, en quelques jours, de cette réplication virale, il existe une seconde phase caractérisée par une réduction de la réplication virale beaucoup plus lente, cette seconde phase pouvant refléter l'existence d'un réservoir cellulaire. Deux types cellulaires peuvent expliquer cette dynamique, le macrophage et le lymphocyte T CD4 au repos ayant intégré le génome viral. Cette persistance virale explique pourquoi les interruptions de traitement conduisent en quelques jours à une réplication virale intense. La charge virale plasmatique atteint alors un niveau équivalent à celui qui préexistait à l'institution de la thérapie, et ce quelle que soit la durée du traitement. Dans la mesure où la multiplication du VIH est la résultante d'un équilibre entre l'infection de nouvelles cibles -les cellules CD4 -, la production de virions et la réponse immunitaire Inefficacité du contrôle du virus par les lymphocytes T CD8À l'époque où ces observations étaient publiées, de nombreux travaux montraient que les lymphocytes T CD8 cytotoxiques -cellules capables de lyser une cellule infectée via l'expression de granzyme B et de perforinesont une arme indispensable au contrôle des agents > Depuis 25 années, l'identification du réservoir du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est source de questions. Dans un travail récent, nous montrons que les ganglions mésentériques drainant la région intestinale pourraient constituer un réservoir majeur du virus. Ce concept a été établi chez un modèle animal, le macaque Rhésus. De plus, parmi les mécanismes susceptibles de participer à la dissémination du virus dans l'ensemble de l'organisme, certains éléments suggèrent le rôle majeur de la mort par apoptose des lymphocytes T CD8. Cette mort cellulaire programmée est associée à une augmentation de l'expression, dans les ganglions, de facteurs immunosuppresseurs comme le TGF-β (transforming growth factor-b), ainsi que des molécules IDO (indoléamine 2, 3 dioxygénase) et PD-1 (programmed death molecule 1) impliquées dans la régulation du métabolisme des lymphocytes T. Ainsi, ces facteurs immunosuppresseurs offrent au virus les conditions favorables à sa persistance au sein de ce sanctuaire. < À la mémoire de Bruno Hurtrel

Gut and mesenteric lymph node involvement in pediatric patients infected with human immunodeficiency virus

“…Studies in successfully treated simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques, the only suitable model for investigation, have suggested the gastrointestinal tract to be the largest viral reservoir 11–13. Hoorike et al showed that lymphatic tissues act as the anatomic compartment for virus replication during antiretroviral therapy 11.…”

“…Hoorike et al showed that lymphatic tissues act as the anatomic compartment for virus replication during antiretroviral therapy 11. Estaquier et al examined different lymphoid organs and found that the mesenteric ganglia may be the main reservoir of the virus 12,13…”

Apoptose et Sida, une affaire d’intégration ?

“…Le virus chercherait-il à rendre anergique la réponse CD4, voire à minimiser celle-ci afin de lui permettre une meilleure dissé-mination et survie ? Ainsi, la localisation du virus dans des sites où la réponse immunitaire est effectivement hautement contrôlée comme l'intestin représente-t-elle une stratégie d'échappement à la réponse immune ou bien une manière de se tapir dans des sanctuaires privilégiés à faible niveau d'activation [21,22] …”

Un virus tapi dans l’ombre : les bases moléculaires de la latence du VIH-1

“…Ce concept de réservoir a pris toute son importance peu de temps après l'introduction de la multithérapie active en 1996, quand plusieurs auteurs ont démontré la persistance du virus, qui s'était intégré de manière latente dans des cellules T CD4 + , chez des patients traités par au moins trois molécules antirétrovirales 2 (ce que l'on désigne par le terme HAART pour highly active anti retroviral therapy), ruinant alors les espoirs fondés sur l'éradication totale du virus [7][8][9]. Depuis lors, il a été montré que d'autres types cellulaires que les lymphocytes T CD4 + pouvaient servir de réservoir du VIH-1 [32] : c'est le cas des cellules de la lignée monocyte-macrophage [10] dont les cellules microgliales qui sont les macrophages résidants du système nerveux central [11], et des cellules dendritiques [12].…”