Sclérose latérale amyotrophique, jonction neuromusculaire et déficit énergétique

Abstract

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone de l'adulte la plus répandue avec entre 1 et 3 nouveaux cas par an pour 100 000 personnes dans le monde. À ce titre, elle est la maladie neurodégénérative la plus fréquente après les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. La SLA se manifeste par une paralysie progressive qui touche les muscles des membres (formes spinales) ou de la face (formes bulbaires). Le motoneurone inférieur, qui innerve les muscles squelettiques, dégénère et le motoneurone supérieur corticospinal est lui aussi affecté. La plupart des patients décèdent en 2 à 5 ans après le diagnostic, mais la maladie est très hétérogène tant dans sa durée que dans sa présentation clinique. Les options thé-rapeutiques sont quasi inexistantes. Ainsi, le riluzole 1 reste à ce jour la seule molécule dont l'efficacité est prouvée, mais il n'augmente la survie des patients que de quelques mois. La SLA se présente sous une forme familiale dans 20 % des cas, le plus souvent de transmission autosomique dominante, ou sous une forme sporadique car non associée à une histoire familiale connue. Il convient de noter que les formes familiales et sporadiques ne se distinguent pas sur le plan clinique. Au sein d'une même famille affectée, la présentation clinique de la maladie est hétérogène, ce qui souligne l'importance du contexte environnemental et suggère l'existence de gènes modulateurs de la pathologie. Plusieurs gènes, dont ceux codant pour l'angiogénine et la senataxine, et les gènes vapb (VAMP/synaptobrevin-associated membrane protein B) ou, plus récemment, tdp43 (TAR DNA-binding protein 43), ont été associés à des formes familiales, mais les mécanismes qui expliquent la dégénérescence sélective des motoneurones dans ces cas particuliers de SLA ne sont pas encore résolus [1,2]. À l'inverse, le premier gène dont des mutations ont été liées à la SLA, le gène sod1, a, en revanche, été largement étudié. L'objectif de cette revue est de résumer les données les plus récentes concernant les 1 Riluzole : agit en bloquant les canaux sodiques dépendant du voltage et en diminuant ainsi la libération présynaptique du glutamate.> La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone de l'adulte la plus fréquente. Une partie des cas de SLA est liée à des mutations du gène codant la superoxyde dismutase à cuivre/zinc (SOD1) et l'analyse phénotypique de souris transgéniques exprimant des formes mutées de SOD1 (SOD1m) a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques entraînant la mort du motoneurone. En revanche, l'extrapolation des résultats obtenus avec ces souris transgéniques s'est révélée décevante lors de plusieurs essais cliniques. Dans cette synthèse, nous résumons les principales données de la littérature concernant les mécanismes physiopathologiques à l'oeuvre chez les souris SOD1m. En particulier, nous montrons comment en quelques années, les recherches ont mis en évidence que la degénérescence du motoneurone a lieu de façon rétrograde, via une déstabilisation initiale...

Genetic Biomarkers for ALS Disease in Transgenic SOD1G93A Mice

“…Interestingly, the only myogenic regulatory factor that displayed a downregulation was Pax7 , which would suggest that the myogenic potential and therefore the capacity for tissue repair were significantly diminished as neurodegeneration progressed; this finding is in accordance with the results of previous studies [30]. Significantly, this neurodegenerative progression also induced an upregulation in the transcriptional expression levels of Ankrd1 and, to a lesser extent, Nogo A , Fbxo32 and Snx10 , which have previously found to be altered under degenerative conditions [27], [31]–[35]. Furthermore, we observed a significant upregulation in genes related to metabolic processes, Impa1 , Nnt , Rrad , Gsr and Mt2 , which may be altered under neurodegenerative conditions due to the uncoupled metabolic pathways they are involved in [36]–[39].…”

“…Hypermetabolism leads to a constant energy deficit in transgenic mice, which precedes amyotrophy and muscle denervation [52]. Furthermore, glucose metabolism and calcium homeostasis are altered in this animal model [27]. In particular, possible genes related to glucose metabolism include inositol (myo)-1(or 4)-monophosphatase 1 ( Impa1 ), which plays an important role in motor coordination and is directly involved in glucose metabolism [36]; nicotinamide nucleotide transhydrogenase ( Nnt ), which leads to appropriate glucose homeostasis in these mice when it is downregulated [37]; and ras-related associated with diabetes ( Rrad ), which promotes altered lipid metabolism and deregulates glucose uptake [53].…”

“…Under neurodegenerative conditions in ALS, muscle atrophy can result from lost connections to motor neurons in the neuromuscular junction; this loss of connections is likely due to an energetic deficit in the mutant muscle that leads to pathological conditions [27]. Consequently, skeletal muscle shares a direct connection with the nervous system and can clearly contribute to an alteration in the functional communication between muscle and nerve.…”

“…Although skeletal muscle plays an important role in the neurophysiological diagnosis of ALS [24] , [25] , growing evidence supports the fact that it can be considered a primary target of ALS toxicity [22] , [26] , [27] . Under neurodegenerative conditions in ALS, muscle atrophy can result from lost connections to motor neurons in the neuromuscular junction; this loss of connections is likely due to an energetic deficit in the mutant muscle that leads to pathological conditions [27] . Consequently, skeletal muscle shares a direct connection with the nervous system and can clearly contribute to an alteration in the functional communication between muscle and nerve.…”

La transdifférenciation cellulaire au service de la sclérose latérale amyotrophique ?

“…Cependant, grâce aux modèles animaux transgéniques SOD1 reproduisant la SLA, plusieurs mécanismes pathologiques menant à la mort des neurones moteurs ont été identifiés : toxicité liée au glutamate, stress oxydatif, formation d'agrégats protéiques, dysfonctionnement des mitochondries et du système autophagique, ou encore pénurie de facteurs neurotrophiques. Il est de plus en plus évident que les cellules non neuronales, astrocytes et microglie, jouent un rôle proactif dans la mort des neurones et dans l'avancée de la maladie, même si elles ne détiennent pas le primum movens dans l'apparition des symptômes [1,16]. La SLA est donc une maladie multifactorielle touchant à la fois les cellules neuronales et les cellules non neuronales, et nécessite une approche thérapeutique multicellulaire [2].…”