Secondary biliary cirrhosis in the rat is prevented by decreasing NF-κ B nuclear translocation and TGF-β expression using allopurinol, an inhibitor of xanthine oxidase

Abstract

Allopurinol is an inhibitor of xanthine oxidase (XO), and XO is an enzyme that generates great amounts of reactive oxygen species. The aim of this work was to evaluate the efficacy of allopurinol to prevent experimental cirrhosis. Fibrosis and cirrhosis were induced by common bile duct ligation (BDL) for 4 weeks in rats. Animals were divided into 4 groups: sham-operated rats (SHAM); BDL group; BDL plus allopurinol (100 mg·kg⁻¹, p.o.), and SHAM plus allopurinol treatment. Alanine aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase, and alkaline phosphatase were increased in BDL rats but were preserved normal by allopurinol. XO activity was prevented by allopurinol; however, lipophilic and hydrophilic oxidative stress was not prevented by the drug. Allopurinol partially suppresses nuclear factor-κB (NF-κB) nuclear translocation and transforming growth factor-β (TGF-β) expression, and increased the active form of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13). Moreover, collagen production induced by BDL was partially but significantly reduced by allopurinol. These findings suggest that allopurinol possesses a hepatoprotective effect probably by modulating proteins such as NF-κB, TGF-β, and MMP-13, helping to protect against liver damage induced by chronic cholestasis and a mechanism independent of oxidative stress.

Pathogenesis of the Morphofunctional State Disorders of the Liver in Diabetes Mellitus Type 1

“…Окрім того, NF-κB прямо і опосередковано сприяє виробництву АФК і реакційноздатних видів нітрогену та збільшенню інтенсивності ПОЛ, ОМБ і утворенню кінцевих продуктів глікозилювання (КПГ), посилюючи ушкодження печінкової тканини [13,14,16]. Надмірна активація NF-κB збільшує ризик прогресування стеатозу печінки до цирозу [17]. Тривалий вплив ОС через високий рівень печінкового TNF-α активує проапоптотичну функцію JNK, згубно впливаючи на гепатоцити [18,19].…”

An Oxidative Stress Mechanism of Shikonin in Human Glioma Cells

“…Numerous pathologies can result from oxidative stress-induced apoptotic signaling that results from ROS overproduction and/or antioxidant reduction, interruption of intracellular redox homeostasis, and irreversible oxidative modifications of lipid, protein or DNA [3]. The major sources of intracellular ROS include the radical-generating enzymes xanthine/xanthine oxidase [4], NADPH oxidase [5], and the phospholipase A2-activated arachidonic acid metabolism [6]. The mitochondrial respiratory chain also is a major source of intracellular ROS [7].…”

Influência das proteínas de choque térmico na resposta regenerativa de músculos esqueléticos de camundongos idosos.

“…Dentre as isofornas de TGF-β (TGF-β1, β2 e β3), o TGF-β2 parece ser mais produzido e portanto mais ativo durante o desenvolvimento de fibrose muscular (Tripathi et al 1994). A exagerada produção de TGF-β no músculo esquelético de idosos (Beggs et al, 2004) está relacionada à expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, como por exemplo, TNF-α e IL-6, que são responsáveis por ativar o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB), e este é capaz de induzir a expressão de TGF-β (Aldaba-Muruato et al, 2012;Ogawa et al, 2004).…”

“…Diante do gradativo aumento da expectativa de vida e da importância da integridade da musculatura esquelética, a investigação de estratégias terapêuticas capazes de minimizar os efeitos deletérios do envelhecimento sobre o tecido muscular esquelético é essencial para a conservação da qualidade de vida. Neste contexto, boas candidatas seriam as proteínas de choque térmico (HSPs) em especial a HSP de 70 kDa induzível (HSP70), uma vez que esta é uma proteína citoprotetora podendo atuar na proteção contra o estresse oxidativo (Lightfoot et al, 2009), contra a degradação proteica (Senf et al, 2010) e na inibição da ativação de NF-kB (Senf et al, 2008), que como previamente mencionado, é responsável por induzir aumento da expressão de TGF-β, fator este envolvido no desenvolvimento de fibrose (Aldaba-Muruato et al, 2012). Considerando-se que tais eventos interferem sobremaneira na resposta regenerativa do tecido muscular, a hiperexpressão de HSPs poderia auxiliar na melhoria da capacidade regenerativa muscular de indivíduos idosos (Gombos et al, 2011).…”

“…Considerando-se que a) a influência das HSPs na melhoria da resposta regenerativa da musculatura esquelética de idosos ainda não é bem conhecida, b) o tratamento com BGP-15 atenua a fibrose muscular (Gehrig et al, 2012) e que, c) a hiperexpressão de HSPs pode inibir a ativação do fator NF-kB (Mccarthy, Esser, 2010;Senf et al, 2008) em músculo esquelético atrofiado; a hiperexpressão de HSPs no músculo esquelético através do tratamento com BGP-15 poderia melhorar o processo regenerativo muscular através da atenuação da fibrose do tecido muscular em regeneração de indivíduos idosos por meio da inibição de NF-kB e consequente redução dos níveis de TGF-β, um potente indutor de fibrose (Aldaba-Muruato et al, 2012;El-Khouly et al, 2012). Portanto, decidimos investigar a influência das HSPs na resposta regenerativa do tecido muscular esquelético de camundongos idosos através do estudo dos aspectos morfológicos, moleculares e funcionais da regeneração de músculos de camundongos idosos tratados com BGP-15, e de análises in vitro da função de células satélite oriundas de camundongos idosos transgênicos hiperexpressantes de HSP70.…”