Single-Nucleotide Polymorphism 309T>G in the MDM2 Promoter Determines Functional Outcome After Stroke

Abstract

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Función neuroprotectora de la terapia antioxidante drigida a la mitocondria en la isquemia cerebral

“…Este core necrótico está rodeado de un área donde las células menos afectadas por la isquemia mantienen su metabolismo activo hasta que mueren por apoptosis [Yuan et al 2003, 401;Broughton et al 2009, e331; Almeida 2013, 71]. Las neuronas del área de penumbra pueden sufrir apoptosis varias horas e incluso días después del infarto, contribuyendo así a la expansión de la lesión isquémica [Charriaut-Marlangue et al 1996, 186;Gomez-Sanchez et al 2011, 429;Rodríguez et al 2018Rodríguez et al , 2437. La activación de la apoptosis ocurre a través de dos rutas principalmente, llamadas vía extrínseca e intrínseca, que convergen en la activación de la caspasa 3 [Timmer and Salvesen 2007, 66;Sairanen et al 2009, 541; Almeida 2013, 71].…”

“…Al igual que la caspasa 3 activa, la proteína p53 es un importante mediador de la apoptosis neuronal inducida por daño en el DNA, hipoxia, falta de nutrientes, hipoglucemia o estrés oxidativo [Culmsee and Mattson 2005, 761]. De modo que p53 parece tener un papel destacado tras un ictus [Culmsee y Mattson, 2005, 761;Gomez-Sanchez et al, 2011, 429;Rodríguez et al 2017, 144;Rodríguez et al 2018Rodríguez et al , 2437. Bajo condiciones de estrés, p53 se estabiliza y se activa.…”

“…Este hecho podría indicar un envejecimiento prematuro de las neuronas mCAT y, por tanto, un posible papel fisiológico de los ROS mitocondriales en el envejecimiento neuronal, que se abordará en el futuro. En cualquier caso, hay que resaltar que no se observaron diferencias hasta los 9 DIV, momento de diferenciación óptimo para la realización de los estudios de excitotoxicidad en neuronas in vitro [Rodríguez et al 2018[Rodríguez et al , 2437Lapresa et al 2019, 19]. Por ello, los experimentos posteriores los realizamos en neuronas de 8-9 DIV.…”

“…En este contexto, el modelo mCAT resulta ideal, ya que modula directamente los efectos del estrés oxidativo en su origen, la mitocondria. Además, nos permite utilizar diversos modelos experimentales bien caracterizados en nuestro grupo que mimetizan el daño por isquemia/reperfusión, tanto in vitro, excitotoxicidad con glutamato [Almeida et al 1998, 209; y OGD en cultivo primario de neuronas [Almeida 2002, 207;Gómez-Sánchez et al 2011, 429], como in vivo, mediante la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) [Fluri et al 2005, 3445;Rodríguez et al 2018Rodríguez et al , 2437. celular por apoptosis en isquemia cerebral [Gómez-Sánchez et al 2011;Almeida, 2013, 71], la ausencia de p53 en los animales mCAT podría ser responsable de la mayor supervivencia neuronal observada en los animales mCAT.…”

“…Por ello, nuestro siguiente objetivo fue confirmar la función neuroprotectora de la terapia antioxidante dirigida a la mitocondria en un modelo de isquemia cerebral in vivo. Ratones wt (+/+) y ratones mCAT (+/mCAT) se sometieron a un modelo de oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) (Figura 15)[Rodríguez et al 2018[Rodríguez et al , 2437. Como se muestra en la Figura 31, el volumen de lesión a las 24 horas de la isquemia experimental resultó ser significativamente menor en los animales mCAT (25,5 ± 2,6 mm 3 ) respecto a los animales control (53,5 ± 7,4 mm 3 ).Esta reducción de aproximadamente un 50%, demuestra que la presencia de catalasa en la mitocondria tiene un importante efecto neuroprotector frente al daño isquémico in vivo, lo que concuerda con los resultados observados in vitro.…”