‘Social distancing’ of the neuronal nitric oxide synthase from its adaptor protein causes arrhythmogenic trigger-substrate interactions in long QT syndrome

Снежицкий²

2022

Кардиология В Беларуси

Роль генетического компонента в механизме возникновения медикаментозно обусловленного синдрома интервала QT (СУИ QT) не подлежит сомнению, а многообразие обнаруженных генетических вариаций не ограничивается мутациями в генах, напрямую регулирующих структуру ионных каналов. В течение последних лет был идентифицирован ряд латентных мутаций в генах врожденного СУИ QT и обнаружены функциональные полиморфизмы в тех же или иных генах, связанные с повышенным риском внезапной сердечной смерти. К одним из наиболее перспективных предикторов развития медикаментозно обусловленного удлинения интервала QT относятся полиморфные варианты гена адаптерного белка нейрональной синтазы оксида азота (NOS1AP), кодирующего синтез данного адаптерного белка, в свою очередь, влияющего на физиологические эффекты нейрональной NO-синтазы и оксида азота, одним из которых является участие в регуляции желудочковой реполяризации. В данной статье отражены современные представления о механизмах медикаментозно обусловленного удлинения интервала QT и аритмогенеза у пациентов с дефицитом NO-синтазы и ее адаптерного белка, вызванных различными полиморфными вариантами гена NOS1AP. Genetic alterations have very important meaning in the mechanism of the onset of drug-induced QT interval syndrome (LQTS). Diversity of the detected genetic variations is not limited to mutations in the genes that directly regulate the structure of ion channels. Recently a number of "latent" mutations in the genes of congenital LQTS have been identified and single nucleotide polymorphisms in the genes associated with an increased risk of sudden cardiac death have been found. One of the most promising predictors of drug-induced QT interval prolongation is genetic variability of the neuronal NO synthase adaptor protein gene (NOS1AP), which encodes the synthesis of this adaptor protein, which in turn affects the physiological effects of neuronal NO synthase and nitric oxide, which regulate ventricular repolarization. This article reflects the up-to-date information on the mechanisms of drug-induced QT interval prolongation and arrhythmogenesis in patients with a NO synthase and its adaptor protein deficiency, caused by single nucleotide polymorphism variations of the NOS1AP gene.

Section: рис 3 особенности короткой и длинной изоформ белка Nos1apunclassified

Генетическая Вариабельность Системы Синтеза Оксида Азота В Кардиомиоците - Новый Предиктор Развития Медикаментозно Обусловленного Синдрома Удлиненного Интервала QT На Фоне Антиаритмической Терапии

Снежицкий²

2022

Кардиология В Беларуси

“…Хотя NOS1 способна к непосредственному S-нитрозилированию белков и без адаптерного протеина, в таком случае существуют определенные трудности в реализации S-нитрозилирования как механизма передачи сигналов для NO. Таким образом, роль NOS1AP как адаптерного белка NOS1 заключается в том, чтобы направлять ее к другим специфическим белкам-мишеням для выполнения соответствующих биологических функций [8,13].…”

Section: оригинальные исследованияunclassified

Clinical Significance of Determining the Levels of Neuronal Nitric Oxide Synthase and Its Adapter Protein in the Plasma of Patients with Drug-Induced Long QT Syndrome Caused by Class III Antiarrhythmic Drugs

Лабораторная Диагностика. Восточная Европа

Снежицкий²

2022

Цель. Оценить клиническую значимость определения уровней нейрональной NO-синтазы (NOS1) и ее адаптерного протеина (NOS1AP) в плазме крови как показателей угрозы риска развития лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT (СУИ QT) и полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) у пациентов, принимающих антиаритмические препараты III класса.Материалы и методы. В исследование включено 110 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензией (АГ) и нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол). В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT, пациенты были разделены на две группы: «СУИ QT» (n=64) и «Без СУИ QT» (n=46). В качестве группы контроля обследованы 40 человек с хроническими формами ИБС и/или АГ без анамнеза нарушений ритма сердца. Всем пациентам проводились инструментальные и лабораторные исследования, в том числе определение уровней NOS1 и NOS1AP в плазме венозной крови методом ИФА.Результаты. У пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT наблюдалисьдостоверно более низкие уровни NOS1 и NOS1AP, по сравнению с пациентами без СУИ QT (p<0,01), а также с участниками контрольной группы (p<0,001). Установлены значимые (p<0,01) обратные корреляционные взаимосвязи между NOS1 и NOS1AP и рядом электрокардиографических показателей, среди которых продолжительность корригированного интервала QT, интервала JT и индекса кардиоэлектрофизиологического баланса. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между значениями NOS1 и NOS1AP (R=0,43, p<0,001). При значениях NOS1 ≤1,84 мкг/л (ОШ=5,8, 95% ДИ 1,39–24,17, p=0,02) и NOS1AP ≤430 нг/л (ОШ=5,2, 95% ДИ 1,24–21,06, p=0,023) отмечался высокий риск развития неустойчивой полиморфной ЖТ у пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT.Заключение. Учитывая эффекты влияния метаболической системы синтеза оксида азота и антиаритмических препаратов на кальциевые и калиевые каналы кардиомиоцитов, следует полагать, что пациенты с низкими значениями содержания нейрональной NO-синтазы и ее адаптерного протеина имеют дополнительный проаритмогенный риск, вызываемый приемом антиаритмических препаратов III класса. Purpose. To evaluate the clinical significance of levels of neuronal NO synthase (NOS1) and its adapter protein (NOS1AP) as indicators for the risk of drug-induced long QT syndrome (LQTS) and polymorphic ventricular tachycardia (PVT) in patients taking class III antiarrhythmic drugs.Materials and methods. The study included 110 patients with coronary artery disease (CAD) and/or hypertension and cardiac arrhythmias who took class III antiarrhythmic drugs (amiodarone or sotalol). Depending on the presence or absence of drug-induced LQTS, patients were divided into 2 groups: "LQTS" (n=64) and "Without LQTS" (n=46). As a control group, 40 patients with chronic forms of CAD and/or hypertension without a history of cardiac arrhythmias were examined. All patients underwent instrumental and laboratory studies, including the determination of NOS1 and NOS1AP levels in venous blood plasma by ELISA.Results. Patients with drug-induced LQTS had significantly lower levels of NOS1 and NOS1AP compared with patients without LQTS (p<0.01) and controls (p<0.001). Significant (p<0.01) inverse correlations were established between NOS1 and NOS1AP and a number of electrocardiographic parameters, including the duration of the corrected QT interval, the JT interval, and the index of cardioelectrophysiological balance. A direct correlation was found between NOS1 and NOS1AP values (R=0.43, p<0.001). In patients with drug-induced LQTS and NOS1 ≤1.84 mcg/L (OR=5.8, 95% CI 1.39–24.17, p=0.02) or NOS1AP ≤430 ng/L (OR=5.2, 95% CI 1.24–21.06, p=0.023) there was a high risk of non-sustained PVT.Conclusion. Thus, taking into account the effects of the metabolic system of nitric oxide synthesis and antiarrhythmic drugs on the calcium and potassium channels of cardiomyocytes, it should be assumed that patients with low levels of neuronal NO-synthase and its adapter protein have an additional proarrhythmic risk when taking class III antiarrhythmic drugs.

“…и С. Ronchi и соавт. [14,25]. Так, в ходе изучения генетически модифицированных кардиомиоцитов морских свинок было обнаружено, что ингибирование функции NOS1 приводило к заметному удлинению потенциала действия, а также увеличению плотности кальциевых каналов L-типа и повышенной предрасположенности к возникновению постдеполяризаций, вызванных нестабильностью функционирования саркоплазматического ретикулума [25].…”

Section:  обсуждениеunclassified

“…Известно, что нарушения внутриклеточного гомеостаза кальция играют важную роль в развитии желудочковых нарушений ритма. Основным каналом высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в кардиомиоцитах является рианодиновый рецептор-2 (RyR2) [14]. Нейрональная NO-синтаза отвечает за S-нитрозилирование кальциевого канала RyR2 [11,14], а ее дефицит приводит к повышению уровня кальция и возникновению диастолических кальциевых волн.…”

unclassified

“…Основным каналом высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в кардиомиоцитах является рианодиновый рецептор-2 (RyR2) [14]. Нейрональная NO-синтаза отвечает за S-нитрозилирование кальциевого канала RyR2 [11,14], а ее дефицит приводит к повышению уровня кальция и возникновению диастолических кальциевых волн. В свою очередь, кальциевые волны ассоциированы с возникновением ранних и отсроченных постдеполяризаций, которые на ЭКГ проявляются в виде удлинения интервала QT и создают потенциальный субстрат для развития полиморфной ЖТ [1,4,6].…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Significance of G84A Polymorphism of Neuronal Nitric Oxide Synthase Gene in the Development of Drug-Induced Long QT Syndrome

Горчакова²,

Снежицкий³

2022

Кардиология В Беларуси

Цель. Оценить взаимосвязь полиморфизма G84A гена нейрональной NO-синтазы (NOS1) с уровнем нейрональной NO-синтазы плазмы крови и электрокардиографическими показателями реполяризации желудочков, а также риском развития лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT (СУИ QT) на фоне приема антиаритмических препаратов III класса. Материалы и методы. В исследование включено 100 пациентов: из них 75 человек (основная группа) – с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или артериальной гипертензией (АГ) и нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол), и 25 (контрольная группа) – с хроническими формами ИБС и/или АГ без анамнеза нарушений ритма сердца. В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT пациенты, принимавшие антиаритмические препараты, были разделены на 2 группы – «СУИ QT» (n=45) и «Без СУИ QT» (n=30). Всем пациентам проводились инструментальные, лабораторные и молекулярно-генетические исследования, в том числе определение полиморфизма G84A гена NOS1 с помощью методики полимеразной цепной реакции. Распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах пациентов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (p>0,05). Результаты. У пациентов с лекарственно-индуцированным СУИ QT достоверно чаще встречалась рецессивная аллель А полиморфизма G84A гена NOS1 (42,39%) по сравнению с пациентами без СУИ QT (21,67%, p=0,013), а также участниками контрольной группы (22%, p=0,015). Пациенты с генотипом AA характеризовались достоверно более низким уровнем нейрональной NO-синтазы плазмы крови (p=0,045), а также увеличением продолжительности корригированных интервалов QT, JT и их дисперсии (p<0,05) по сравнению с пациентами с генотипом GG. Риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT на фоне приема антиаритмических препаратов III класса ассоциирован с наличием генотипа АА (ОР=1,74, 95% ДИ 1,13–2,71) и аллели A (ОР=1,66, 95% ДИ 1,24–2,22) полиморфизма G84A гена NOS1. Выводы. Установлено статистически значимое преобладание рецессивной аллели А полиморфного варианта G84A гена NOS1 у пациентов c СУИ QT по сравнению с пациентами без СУИ QT и контрольной группой (p<0,05). Пациенты с наличием рецессивной аллели А и гомозиготного генотипа AA полиморфизма G84A гена NOS1 имеют повышенный риск развития лекарственно-индуцированного СУИ QT, вызываемого приемом антиаритмических препаратов III класса, что может учитываться при дифференцированной терапии пациентов с нарушениями ритма сердца. Purpose. To evaluate the relationship of neuronal NO synthase (NOS1) gene G84A polymorphism with plasma neuronal NO synthase levels and electrocardiographic parameters of ventricular repolarization as well as with the risk of drug-induced prolonged QT syndrome (LQTS) against the background of class III antiarrhythmic drugs. Materials and methods. A total of 100 patients were included in the study: 75 of them (the main group) had coronary artery disease (CAD) and/or arterial hypertension (AH) and heart rhythm disturbances and were administered class III antiarrhythmic drugs (amiodarone or sotalol), and 25 (the control group) had chronic forms of CAD and/or hypertension without history of cardiac arrhythmias. Depending on presence or absence of drug-induced LQTS, patients taking antiarrhythmic drugs were divided into 2 groups: LQTS group (n=45) and Non-LQTS group (n=30). All patients underwent instrumental, laboratory and molecular genetic testing, including NOS1 gene G84A polymorphism using the polymerase chain reaction technique. The distribution of alleles and genotypes in the studied groups corresponded to the Hardy – Weinberg equilibrium (p>0.05). Results. Recessive A allele of NOS1 gene G84A polymorphism was significantly more common in patients with drug-induced LQTS (42.39%) if compared with patients without drug-induced LQTS (21.67%, p=0.013), as well as with control group patients (22%, p=0.015). Patients with AA genotype were characterized by a significantly lower level of neuronal plasma NO synthase (p=0.045), as well as by an increase in duration of corrected QT and JT intervals and their dispersion (p<0.05) if compared with patients with GG genotype. The risk of drug-induced LQTS while taking class III antiarrhythmic drugs is associated with the presence of AA genotype (RR=1.74, 95% CI 1.13–2.71) and A allele (RR=1.66, 95% CI 1.24–2.22) of the G84A polymorphism of the NOS1 gene. Conclusions. A statistically significant predominance of the recessive allele A of the G84A polymorphic variant of the NOS1 gene was found in patients with LQTS compared with patients without LQTS and patients of control group (p<0.05). Patients with recessive A allele and homozygous genotype AA of NOS1 gene G84A polymorphism have an increased risk of developing drug-induced LQTS caused by class III antiarrhythmic drugs, which can be taken into account in differentiated therapy of patients with cardiac arrhythmias.