Soluble Polymeric Carriers for Drug Delivery - Part 6: Preparation and Biodistribution of N5-Hydroxyethyl-L-Glutamine-co-L-Glutamic Acid Copolymers in Rats

Abstract

The purpose of this work was to examine the biodistribution of poly( N5-hydroxyethyl-L-glutamine- co-L-glutamic acid) [poly(HEG- co-GA)] after intravenous administration to rats. Poly(γ-methyl-L-glutamate- co-γ-benzyl-L- glutamate) was prepared by ring-opening polymerization of the amino acid N-carboxyanhydride (NCA) derivatives. Sequential removal of the copolymer benzyl groups followed by reaction of the methyl ester groups with 2-amino ethanol gave poly(HEG- co-GA). Three samples of poly(HEG-co-GA) were pre pared with nominal HEG:GA compositions of 50:50, 95:5 and 90:10 mole %, and with weight average molecular weights ( Mw) of 37,000, 50,000 and 110,000 respectively. Following reaction with N-2[4-hydroxyphenyl]ethylamine (tyra mine), the copolymers were radioiodinated with 125 I and administered intra venously to male Wistar rats. 125 I-copolymer tissue distribution was assessed after 10, 15, 30 and 120 min and 8 h. It was found that the copolymer was removed rapidly from the blood compartment and excreted from the body via the kidneys. Only very low amounts of radioactivity were found in the liver and in other organs of the mononuclear phagocyte system. Degradation of the co polymer in vitro, as assessed by size exclusion chromatography (SEC), in plasma and urine over the time scale of the biodistribution experiment ap peared to be minimal.

Polypeptides and 100 Years of Chemistry of α‐Amino Acid N‐Carboxyanhydrides

“…[124,127,132,160,[175][176][177][178][179][180][181][182][183][184][185][186] Random copolypeptides can be prepared by two different methods. The standard method consists of copolymerizations of two or more differScheme 30.…”

Polypeptide und 100 Jahre Chemie der α‐Aminosäure‐N‐carboxyanhydride

“…Eine Art Kombination beider Methoden wurde von zwei Arbeitsgruppen angewendet. [175,176] In einem Fall wurden zunächst g-Methyl-und gBzl-l-Gly-NCA copolymerisiert [175] und dann die g-Benzylgruppe hydrogenolytisch entfernt sowie die g-Methylestergruppen mit Aminoethanol aminolysiert, sodass ein Polyglutamat mit zwei unterschiedlichen hydrophilen Seitengruppen entstand. Im zweiten Fall wurden zwei l-Lys-NCAs mit unterschiedlichen Schutzgruppen in N e -Position copolymerisiert (65 a-e) und anschließend eine Schutzgruppe selektiv entfernt, wobei z.…”

“…[176] Copolymerisationen sehr unterschiedlicher NCAs haben den Nachteil, dass die NCAs auch sehr unterschiedliche Reaktivitäten aufweisen können, die vor allem in unterschiedlichen sterischen Ansprüchen der Seitenkette begründet sind. [127,[177][178][179] Die offensichtliche Folge dieser Gegebenheit [175,182] deren Eignung als Wirkstofftransportsysteme im Mittelpunkt des Interesses. In einer anderen Veröffentlichung [183] wurde die Wechselwirkung von Copolypeptiden mit Membranen untersucht, wäh-rend bei Copolypeptiden des b-Ferroanylalanins (67) das Elektronentransportvermögen studiert wurde.…”

“…[284] Zwei Sorten von Copolypeptiden der N-(2-Hydroxyethyl)-l-glutamine wurden hinsichtlich ihrer Verteilung in Ratten studiert, um herauszufinden, ob sich diese Copolymere für eine zielgerichtete Anwendung von Pharmaka eignen. Eine Klasse dieser Copolypeptide ist durch eine statistische Sequenz von l-Glu-und N-(2-Hydroxyethyl)-l-Glu-Einheiten charakterisiert, [285] während die zweite Klasse durch Pfropfen (und Aminolyse der Estergruppe) von g-Me-l-Glu-NCA auf NH 2 -terminierte Dendrimere synthetisiert wurde. [286] Studien zur Blutverträglichkeit als Voraussetzung für pharmazeutische Anwendungen wurden mit kammartigen Copolymeren durchgeführt, die durch Aufpolymerisieren von g-Bzl-l-Glu-NCA auf Cellulose gewonnen wurden.…”

Lysosomal degradability of poly(?-amino acids)

“…8,33,36 Different compositions of poly(␣-amino acids) based on poly(L-glutamic acid) were prepared ( Table I). The structures and the composition ratios of the polymers prepared were characterized by NMR and amino acid analysis.…”