Structural insight into the quinolone–DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases

Laponogov, Ivan; Sohi, Maninder K.; Veselkov, D. A.; Pan, Xiao-Su; Sawhney, Ravinder Singh; Thompson, Andrew; McAuley, Katherine; Fisher, L. Mark; Sanderson, Mark

doi:10.1038/nsmb.1604

Cited by 263 publications

(298 citation statements)

References 21 publications

Supporting

Mentioning

279

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…This observation indicates that two modes of drug binding occur in gyrase-containing cleaved complexes. To date, only one binding mode has been observed using x-ray crystallography (11)(12)(13)(14)(15); however, a second was anticipated from quinolone structure-activity relationships obtained with cultured M. smegmatis (19). Below we briefly discuss the methodology used to probe drug-topoisomerase interactions and present models for drug binding in gyrase-containing cleaved complexes.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Fluoroquinolone-Gyrase-DNA Complexes

Mustaev

Malik

Zhao

et al. 2014

Journal of Biological Chemistry

141

View full text Add to dashboard Cite

Background: X-ray crystal structures of fluoroquinolone-gyrase-DNA complexes reveal a single drug-binding mode. Results: A ciprofloxacin derivative with a chloroacetyl moiety at the C-7 end cross-linked with cysteine substitutions in both GyrA and GyrB that were 17 Å apart. Conclusion: Cleaved complexes containing gyrase have two fluoroquinolone-binding modes. Significance: The additional drug-binding mode provides new ways to investigate inhibitor-topoisomerase interactions.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…X-ray crystallography of gyrase and topoisomerase IV complexed with DNA and quinolone-class molecules provides a basis for understanding interactions between the inhibitors and their target enzymes (11)(12)(13)(14)(15). Gyrase is a tetramer composed of two GyrA and two GyrB subunits (the corresponding topoisomerase IV subunits are termed ParC and ParE (16)).…”

mentioning

confidence: 99%

Fluoroquinolone-Gyrase-DNA Complexes

Mustaev

Malik

Zhao

et al. 2014

Journal of Biological Chemistry

141

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…According with our results, biochemistry research [32] indicated that, norfloxacin almost did not bind with gyrase or DNA when only one of them existed; but a large number of norfloxacin was bound if both existed. Moreover, biochemistry research [33] and crystal structure [34] showed that norfloxacin together with DNA and gyrase formed a stable complex where norfloxacin bound near active site of GyrA Tyr122 and interact with GyrB and DNA. Besides, gyrase could change the geometric scale of DNA supercoils, yielding chiral differences, clearly indicating that it has different effects on positive and negative supercoils.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Studying the interaction between gyrase and DNA using magnetic tweezers

et al. 2012

View full text Add to dashboard Cite

The DNA gyrase of Escherichia coli plays an essential role in the life of this microorganism. It is unique among all topoisomerases because of its ability to introduce negative supercoils into DNA. This study investigated the single molecular interaction of E. coli gyrase with DNA using magnetic tweezers. The results showed that, in the absence of ATP, gyrase weakly binds the G and T segments. The stretched force of 0.7 pN can gradually destroy the binding, whereas that of 5.9 pN directly destroys it. Addition of high concentrations of norfloxacin enhances gyrase binding to both segments, making them adapt to 5.9 pN. DNA gyrase reduces the plectonemic dimension, which was determined by the bacterial enzyme and not by the pull force. Moreover, it has different affinities for positive supercoils, which it prefers, and negative supercoils. The time distribution of the dissociation of gyrase from DNA has a double-exponential form. We herein propose a model to explain this distribution and compare the results with those of other models. gyrase, DNA, supercoil, magnetic tweezers Citation:Zhang Z Q, Liu Y R, Xie P, et al. Studying the interaction between gyrase and DNA using magnetic tweezers.

show abstract

“…Субъединицы GyrB/ParE содержат N-терминальный домен, обладающий АТФазной активностью, а так-же C-терминальный домен, ответственный за взаи модействие с ДНК. Связывание гиразы с фторхинолонами определяется первую оче-редь полярными аминокислотными остатка-ми в наружной области «карманов» белковых молекул, в которых находятся активные цент-ры субъединиц GyrA и ParC [45,51,69]. Ами-нокислотные остатки C-концевого домена субъединиц GyrB и ParE расположены в участ-ке, локализующемся вблизи белкового «кар-мана» GyrA/ParC, где связываются фторхино-лоны, и их замены могут снижать восприим-чивость к фторхинолонам за счет изменения конформации мишени [51,69] (рис.…”

Section: гираза и топоизомераза IVunclassified

Molecular Background of Fluoroquinolone Resistance in Pathogenic Human Mycoplasmas

Vaganova¹

2017

Russian Journal of Infection and Immunity

View full text Add to dashboard Cite

Резюме. Патогенные для человека микоплазмы из-за отсутствия клеточной стенки устойчивы к ряду анти-биотиков. Для лечения микоплазмозов чаще всего используют макролиды, однако распространение устойчи-вых к ним форм требует применения альтернативных схем лечения, в частности, назначения фторхинолонов и тетрациклинов. Из существующих противомикробных соединений только фторхинолоны обладают бакте-рицидным эффектом в отношении микоплазм, поэтому их применение предпочтительно при лечении паци-ентов в состоянии иммуносупрессии. Ограничением применения фторхинолонов может стать устойчивость возбудителя к соединениям данной группы. Наиболее частой причиной развития устойчивости к фторхи-нолонам как у микоплазм, так и у других бактерий являются мутации, ведущие к аминокислотным заменам в составе мишеней фторхинолонов: гиразы и топоизомеразы IV. Отмечено, что для микоплазм, относящихся к различным видам, характерны разные паттерны замен в субъединицах гиразы и топоизомеразы IV. Причи-ной могут быть различия в структуре этих белков, отражающиеся в видовых особенностях природной воспри-имчивости к фторхинолонам у микоплазм. Ряд исследований указывает на существование дополнительных механизмов резистентности, к которым, в первую очередь, относятся системы множественной резистент-ности. Подобные системы, относящиеся к группе ABC-транспортеров, были найдены и у микоплазм. Они описаны у Mycoplasma hominis и M. pneumoniae, причем у M. hominis наблюдалась их способность к выведению из клеток фторхинолонов, а у M. pneumoniae отмечена способность систем множественной резистенции экс-портировать макролиды. Гены, кодирующие компоненты систем множественной резистентности, были най-дены и в геномах других видов, в том числе M. genitalium и микоплазм, вызывающих заболевания животных. Также у непатогенных для человека микоплазм вида Acholeplasma laidlawii была обнаружена ассоциированная с устойчивостью к фторхинолонам способность к экспорту белков и генетического материала. Понимание роли мутаций, активности транспортеров и их кумулятивного эффекта в развитии устойчивости к фтор-хинолонам особенно важно в контексте определения устойчивости к фторхинолонам у плохо поддающихся культивированию патогенов M. genitalium и M. pneumoniae. Молекулярно-биологические методы определения устойчивости к противомикробным соединениям в настоящее время входят в клиническую практику, од-нако недостаток сведений о молекулярных основах устойчивости микоплазм делает результат недостаточно информативным для патогенов данной группы. В обзоре рассмотрены особенности развития устойчивости к фторхинолонам у патогенных для человека микоплазм разных видов и их проявления на молекулярном уровне.

show abstract

Structural insight into the quinolone–DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases

Cited by 263 publications

References 21 publications

Fluoroquinolone-Gyrase-DNA Complexes

Fluoroquinolone-Gyrase-DNA Complexes

Studying the interaction between gyrase and DNA using magnetic tweezers

Molecular Background of Fluoroquinolone Resistance in Pathogenic Human Mycoplasmas

Contact Info

Product

Resources

About