Structure and therapeutic uses of butyrylcholinesterase: Application in detoxification, Alzheimer's disease, and fat metabolism

Abstract

Structural information of butyrylcholinesterase (BChE) and its variants associated with several diseases are discussed here. Pure human BChE has been proved safe and effective in treating organophosphorus (OPs) poisoning and has completed Phase 1 and 2 pharmacokinetic (PK) and safety studies. The introduction of specific mutations into native BChE to endow it a self‐reactivating property has gained much progress in producing effective OPs hydrolases. The hydrolysis ability of native BChE on cocaine has been confirmed but was blocked to clinical application due to poor PK properties. Several BChE mutants with elevated cocaine hydrolysis activity were published, some of which have shown safety and efficiency in treating cocaine addiction of human. The increased level of BChE in progressed Alzheimer's disease patients made it a promising target to elevate acetylcholine level and attenuate cognitive status. A variety of selective BChE inhibitors with high inhibitory activity published in recent years are reviewed here. BChE could influence the weight and insulin secretion and resistance of BChE knockout (KO) mice through hydrolyzing ghrelin. The BChE‐ghrelin pathway could also regulate aggressive behaviors of BChE‐KO mice.

Amaryllidaceae Alkaloids of Norbelladine-Type as Inspiration for Development of Highly Selective Butyrylcholinesterase Inhibitors: Synthesis, Biological Activity Evaluation, and Docking Studies

“…Within this subset, 20 (IC 50 = 0.69 ± 0.03 µM) was classified as the top-ranked h BuChE inhibitor, possessing N -benzyl substitution at the central nitrogen atom. This pattern of behavior might be ascribed to better occupancy of the ligand in the bulky gorge of h BuChE [ 39 ].…”

Sustainable Drug Discovery of Multi-Target-Directed Ligands for Alzheimer’s Disease

“… 43 BChE is also associated with peculiar AD biomarkers, including Aβ oligomers and plaques as well as neurofibrillary tangles. 44 However, the mechanisms underlying BChE involvement in AD progression are not completely understood. Thus, the development of potent and selective BChE inhibitors would improve understanding of the role of BChE in the aetiology of AD and lead to a wider variety of treatment options.…”

Medicinal Plants and Phytochemicals as Neuroprotective Agents in the Treatment of Neurodegenerative Diseases

“…Enzim komisyonu (EC) 1961 yılında enzimleri katalizledikleri reaksiyonların çeşidine ve reaksiyon mekanizmalarına göre temel olarak altı ana sınıfa ayırırken; bu altı kategori, Ağustos 2018'de yeni bir sınıf olan translokazların eklenmesi ile yedi ana sınıfa ayrılmıştır. Enzimlerin genel olarak sınıflandırılması Tablo 1'de verilmiştir [30,31] AChE ve BChE nöronal sistemi etkileyen enzimler olup, aktivitelerinin azalması durumunda nörodejeneratif hastalıklar arasında en sık görülen Alzheimer hastalığının gelişimine ve ilerlemesine neden olmaktadır [19,25,32,34]. Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen nörodejeneratif hastalık olan, Parkinson hastalığı ise beyinde dopamin üreten bölgedeki hücre kaybı nedeniyle, dopamin eksikliğinden kaynaklanan bir hastalıktır [35].…”

“…Canlı organizmalar da bulunan kolinesterazlar substrat özgüllüklerine ve inhibitörlerine olan duyarlılıklarına göre asetilkolin esteraz (AChE) ve bütirilkolin esteraz (BChE) olmak üzere 2 alt gruba ayrılmıştır [40,41]. BChE'ın esteraz aktivitesi, organofosfat ve karbamat yapılı bileşiklerin asetilkolinesteraza ulaşamadan dolaşımdan temizlenmesinde ve asetilkolinesteraz yokluğunda kolinerjik sinir sisteminin kontrolünde rol oynar [34]. BChE'ın nöronsal dağılımına bakıldığında, serebral korteks alanların büyük bir kısmında, özellikle somatosensör sistem, singulat ve görme kortekslerinde, amigdala ve hipokampal (beyindeki beyaz çıkıntı) oluşumunda yer aldığı görülmektedir [25].…”

“…Yapılan çalışmalar sonucunda Alzheimer hastalarının beyinlerinde bütirilkolinesteraz miktarının normal seviyelere göre oldukça fazla olduğu saptanmıştır. Bu nedenle asetilkolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçların aynı zamanda; bütirilkolinesteraz enzim inhibisyonunda da ilgili olabileceği düşünülmektedir [19,25,34].…”