Survey of New, Small-Molecule Isatin-Based Oxindole Hybrids as Multi-Targeted Drugs for the Treatment of Alzheimer’s Disease

Abstract

In the last decade, our group has been very active at developing and assaying complex libraries of scaffolds with a focus on their potential to identify bioactive drug candidates for neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD). Attention has been focused on isatin-based oxindole scaffolds, for which promising results concerning butyrylcholinesterase (BuChE) inhibitory activity have previously been obtained. Considering some published reports and detailed analysis of the pharmacophores of commercially available drugs for AD (powerful cholinesterase (ChE) inhibitors), we performed a strategic structural modification of the isatin core and generated a new family of isatin-based oxindole hybrids (27 new compounds) possessing crucial key functional units in their framework. The syntheses were accomplished using multiple approaches, including simple N-alkylation reactions, copper-catalyzed amination reactions, and click chemistry. The resulting library was evaluated on ChE and MAO enzymes, both of which are involved in the pathophysiology of neurodegeneration. IC50 values of 1.6 and 2.6 μM (BuChE assays), were achieved for the best inhibitors.

Easy access to Ugi-derived isatin-peptoids and their potential as small-molecule anticancer agents

“…1 In the last few years, we have focused on neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease, reporting several families of new isatin-derived small-molecule hybrids with promising activity as cholinesterase inhibitors. 2 Remarkably, we found that some of our isatin-based oxindole families 3 exhibit promising antiproliferative activity in several tumour cell lines. 4 Cancer is one of the leading causes of death worldwide and still a major problem for society and a major challenge for the scientific community.…”

Isatina: “Bloco de Construção” Promissor no Desenvolvimento de Novos Fármacos

“…Por essa razão, foram sintetizados também derivados do tipo espiro-acetal-oxindole através de reações simples de proteção do grupo carbonilo na posição C3 da isatina, utilizando etilenoglicol ou metanol, em meio ácido, em refluxo de tolueno (Esquema 5C) [51]. Recentemente, constatou-se que a proteção do grupo C3 da isatina mostrou ser fundamental para a manipulação das outras posições estruturalmente acessíveis [52,53]. Apesar de quer o etilenoglicol quer o metanol poderem ser usados como agentes de proteção, optou-se essencialmente pelo último pois pode ser facilmente reconvertido no grupo carbonilo utilizando meio ácido, em condições reacionais suaves.…”

“…Tabela 1 -Resultados in vitro de IC 50 relativos à inibição de eeAChE, eqBuChE e hBuChE, determinados para compostos do tipo oxindole-3-substituídos [42,51,53]. De uma forma geral, todos os compostos testados não mostraram atividade relevante na inibição da enzima AChE.…”

“…Quanto à sua proteção, e ainda sublinhando a atividade nas enzimas ChE, não existem diferenças significativas no que respeita à presença de um grupo hidroxilo e arilo (5), espiro-acetal (6) ou dois grupos metoxilo (8). Recentemente, foram reportadas novas famílias de moléculas derivadas da isatina com diferentes unidades estruturais na posição C5 do anel aromático [53], que mostraram também bons valores de atividade na BuChE (ver Tabela 1, compostos 7 e 8). A maioria dos compostos selecionados mostrou maior atividade que o controlo positivo, galantamina, para a enzima BuChE.…”

“…Alguns compostos foram também analisados quanto à sua atividade relativamente às enzimas monoamina oxidases (MAO A e B), cujos resultados alusivos à percentagem de inibição encontram-se reportados na Figura 6 [53]. De um modo geral, os compostos obtidos até ao momento não mostraram potencial ativo para as enzimas MAO.…”