Synthese von Derivaten der 9,12‐Linolsäure über ihre Bromaddukte

Abstract

Die nachstehenden Versuche gehen von dem Gedanken aus, therapeutisch wirksame Stoffe mit Fetten oder Fettsauren zu vereinigen, also Arzneimittel hoherer Fettloslichkeit zu synthetisieren, und das Problem der Abhangigkeit der pharmakologischen Wirkung von dem Faktor cFIcw zu studieren. W e r d e n die Fettsauren zur Darstellung von Acyl-Derivaten benutzt, so ergibt sich die wichtige Frage der Bedeutung der Acyl-Reste in acylierten Heilmitteln, iiber die H. P. Kaufmann' und Mitarbb. in einem anderen Zusammenhang bereits vor Iangerer Zeit berichteten. Zur Synthese potentieller Arzneimittel steht einerseits eine Anzahl von Ausgangsstoffen mit weitgehend bekannten pharmakologischen Wirkungen zur Verfiigung. Andererseits kann das umfangreiche Erfahrungsmaterial verwertet werden, das rnit der Einfiihrung funktioneller Gruppen erzielt wurde. Durch Verschlud (Kuppelung) dieser funktionellen Gruppen ergeben sich wiederum andere Eigenschaften, die haufig zur Entgiftung des Stoffes fuhren. Durch Verwendung von Fettsauren als Kuppelungspartner ist mit einer besseren Aufnahme und Speicherung in lipoidreichen Systemen, wie etwa dem Nerven-System des Versuchstieres bzw. des Menschen, zu rechnen. In fett-bew. wachsreiche Mikroorganismen kann die Grundsubstanz eindringen. Schliedlich fiihrt die Herabsetzung der Wasserloslichkeit meist zu langsamerer Spaltung und damit zu langer andauernder therapeutischer Wirkung. Die Konzentration eines Pharmakons an einem Ort ist naturgemad gegeben durch das Verhaltnis der Geschwindigkeit von Resorption zur Ausscheidung. 1st der Kuppelungspartner selbst ein Wirktrager, so kann das Produkt, falls es ungespalten den Wirkungsort erreicht, starkere (additive oder potenzierte) Wirkungen, eine gro5ere therapeutische Breite oder eine gewiinschte Spezifitat bei geringerer Toxizitat entfalten. Gut geeignet fur Kuppelungen mit Fettsauren sind Stoffe mit Amino-oder Hydroxyl-Gruppen. Der letztgenannte Fall, die Veresterung mit Fettsauren, wurde von H . P. Kaufmann eingehend an dem Beispiel der Salicylsaure studiert. Mit E . Rossbach und G. Pundits konnte er zeigen, d a i die Haftfestigkeit des Acyl-Restes gegeniiber einem dem Darmsaft ahnlichen alkalischen Milieu von der Acetyl-salicylsaure zur Stearyl-salicylsaure ansteigt und die Ausscheidung der Stearylsalicylsaure durch den Harn bei letzterer ca. 4 Std. spater beginnt als die des Aspirins und bis zu 30 Std. andauert. Die Kuppelung therapeutisch interessanter Amine rnit Fettsauren wurde mit I$. Dreher bearbeitet2. Bei diesen Stoffen, die 1. Ather-Losung; 2. Ca. 2 g festes, farbloses Produkt, das nach Umkristallisation aus Alkohol und danach aus P. A. Schmp. 1010C zeigt; Misch-Schmp. mit Tetrabromstearinsaureanilid 1000 C; 3. Ca. 2 g gelbes 01, fur C,,H,,ONBr,: Ber. N 2.08 Gef. N 2.01 9,10,12,IS-Tetrabromstearinsuurepiperidid Zu 7 g Piperidin werden innerhalb 30 Min. unter Eiskiihlung und Riihren 12 g Tetrabromstearinsaurechlorid, in 30 ml CHCl, gelost, getropft. 24 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, bilden sich zwei Phasen. Die CHCl,-Schicht wird g...