Synthesis and evaluation of 1-alkyl-4-phenyl-[1,2,3]-triazole derivatives as antimycobacterial agent

Gallardo, Hugo; Conte, Gilmar; Bryk, Fernando R.; Lourenço, Maria Cristina S.; Costa, Márcio Henrique Sá Netto; Ferreira, Vı́tor F.

doi:10.1590/s0103-50532007000600027

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“…2 Todavia, após a bedaquilina houve um aumento notável no número de artigos reportando compostos com potente atividade antituberculose. [22][23][24][25][26][27][28] Diversos núcleos heterociclicos e subunidades estruturais já foram relatados como grupamentos farmacofóricos com potente atividade antimicobacteriana, como por exemplo derivados furoxânicos, 27,29 nitroimidazólicos, 30 ftalimídicos, 31 cumarínicos, 32 tiofênicos, 33 fluoroquinolônicos, 34 quinolínicos, 35,36 N-acilhidrazônicos, 37 quinoxalínicos 38 e fluorados. 39 Atualmente, diversos métodos e estratégias são utilizados para o desenvolvimento de novos fármacos contra a TB, como por exemplo: 1) abordagens genéticas para identificação de novos alvos; 2) ensaios de triagem em larga escala utilizando a micobactéria como plataforma; 3) ferramentas de biologia estrutural e triagem virtual e; 4) modificações moleculares em fármacos existentes.…”

Section: (Fase 3) (4) (Figura 1)unclassified

Potenciais alvos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose

2017

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POTENTIAL MOLECULAR TARGETS FOR ANTITUBERCULOSIS DRUG DISCOVERY. Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by mycobacteria from the Mycobacterium genus, mainly by Mycobacterium tuberculosis (MTB). The World HealthOrganization (WHO) aims to reduce the number of TB cases worldwide in the coming years. Nevertheless, the increasing number of multidrug-resistant (MDR-TB) and extensive-drug resistance (XDR-TB) strains, and the ineffectiveness of the current treatment in latent tuberculosis are challenges to be overcome. In this review, we will demonstrate the recent advances in the tuberculosis drug discovery, focusing the research of new molecular targets in the Mycobacterium tuberculosis. Among the promising targets described herein, we highlight those, which act in different pathways in the mycobacteria, such as energy metabolism, cell wall biosynthesis, DNA synthesis, iron metabolism and transport through membranes. Furthermore, bioactive compounds discovered using phenotypic assays screening and validated through genetic approaches are also presented.Keywords: medicinal chemistry; tuberculosis; Mycobacterium tuberculosis; molecular targets; new drugs. INTRODUÇÃOA tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada por micobactérias do complexo Mycobacterium, no entanto, a espécie responsável pelo maior número de casos de morbidade e mortalidade é o Mycobacterium tuberculosis (MTB). 1 Ocupando o ranking mundial como a principal causa de mortes causadas por doenças infecciosas, nos últimos anos a tuberculose ultrapassou, em número de casos, a infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). 2,3 O último levantamento realizado em 2015 pela Organização Mundial da Saúde (OMS) apontou 9.6 milhões de novos casos no mundo e 1.5 milhões de mortes causadas pela doença. 3 Somado a esses dados, o surgimento e aumento de cepas de M. tuberculosis multirresistente aos fármacos (MDR-TB) e extensivamente resistente aos fármacos (XDR-TB) vêm alarmando as autoridades de todo o mundo. Essas formas de tuberculose apresentam baixas taxas de cura e maiores taxas de mortalidade devido às dificuldades de tratamento. 4 Além disso, já foram relatados na clínica casos de tuberculose totalmente resistente aos fármacos (TDR-TB). 5,6 Ao longo dos últimos anos, é possível constatar algumas evoluções no desenvolvimento de compostos candidatos a fármacos que possam atuar contra a TB. 7 Após um intervalo de mais de 50 anos sem novos medicamentos para o tratamento da TB, a bedaquilina foi aprovada em 2012 pela agência norte-americana U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de MDR-TB. Atualmente, diversos candidatos a fármacos estão em estudos clínicos, [8][9][10][11][12] 39 Atualmente, diversos métodos e estratégias são utilizados para o desenvolvimento de novos fármacos contra a TB, como por exemplo: 1) abordagens genéticas para identificação de novos alvos; 2) ensaios de triagem em larga escala utilizando a micobactéria como plataforma; 3) ferramentas de biologia estrutural e triagem virtual e; 4) modificações ...

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Section: (Fase 3) (4) (Figura 1)unclassified

Potenciais alvos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose

2017

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“…152,153 Como exemplo, há o trabalho de Genazzani e colabora- Vários outros exemplos de síntese de substâncias com atividade biológica construídas utilizando a CuAAC podem ser encontrados na literatura como, por exemplo, compostos com atividades anticâncer, 84,85 antiprotozoária, 86,87 citotóxica, 88 antimicobacteriana, 89 antifúngica, 90 antimalárica, 91 além de diversos inibidores enzimáti-cos, como os da enzima proteína tirosina fosfatase 1B, 92 da enzima glucocerebrosidase, relacionados com a doença de Gaucher, 93 da protease do HIV; 80 de neuraminidases; 94 da enzima nicotinamida fosforribosiltransferase, associados à atividade antitumoral, 95 da enzima a-glucosidase, associada à diabetes mellitus tipo II, 154 dentre outros.…”

Section: Figura 2 Peptidotriazóis Obtidos Via Cuaac Em Fase Sólidaunclassified

“…Como o desenvolvimento da ciência contemporânea está diretamente relacionado à praticidade de se obter novas e variadas moléculas, a reação CuAAC deverá, provavelmente, continuar a ser cada vez mais utilizada e estudada por grupos de pesquisa em todo mundo. No Brasil, ao nosso conhecimento, vários grupos já publicaram trabalhos nesta área, 14,45,83,[87][88][89]96,129,154 a maioria visando a síntese de moléculas bioativas. Apesar disso, acreditamos que ainda haja muito a ser explorado no país, tanto na área de química medicinal quanto na área de materiais e de produtos naturais (semissíntese).…”

Section: Considerações Finaisunclassified

A reação "click" na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações

Freitas¹,

Ruela²,

Pereira³

et al. 2011

Quím. Nova

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“…[56][57][58][59] A partir da reação de click entre um aril acetileno terminal e uma azida obtém-se o heterociclo 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído com 100% de regiosseletividade. 60,61 Os triazois, em geral, têm atraído a atenção das indústrias farmacêuticas para a preparação de fármacos 62 devido à elevada estabilidade e por não apresentarem toxicidade. Atualmente, encontram também aplicações nas áreas tecnológicas de cristais líquidos 63 e de dispositivos emissores de luz.…”

Section: Transformação De Thmc Em Acetilenos Terminaisunclassified

Recentes aplicações sintéticas de compostos orgânicos tricloro(bromo)metila substituídos

Menezes¹,

Gallardo²,

Zucco³

2010

Quím. Nova

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Recebido em 1/7/10; aceito em 11/10/10; publicado na web em 16/11/10 RECENT SYNTHETIC APPLICATIONS OF TRICHLORO(BROMO)METHYL CONTAINING ORGANIC COMPOUNDS. This review presents the recent applications of some trihalomethyl carbinols, α,α,α-trihalogenated carbonyl compounds and trichloro(bromo)methyl-containing heterocycles, acting as high versatile synthetic precursors in organic chemistry, based on the last 10 years' literature.Keywords: trichloro(bromo)methyl compounds; synthetic applications. INTRODUÇÃO O grupo tricloro(bromo)metilaCompostos orgânicos contendo grupos -CCl 3 ou -CBr 3 em suas estruturas possuem diversas aplicações em diferentes áreas como bioquímica, agroquímica, produtos naturais, mas são reconhecidos, sobretudo, como reagentes altamente versáteis em síntese orgânica. O clorofórmio, por exemplo, o derivado mais simples contendo o grupo -CCl 3 , é um solvente de larga utilização em laboratórios. A Figura 1 mostra alguns compostos contendo o grupo -CX 3 , dotados de interessantes propriedades. O DDT, 1, é o inseticida mais conhecido da história.1 O composto piridínico 2 é relatado como um agente antitumoral 2 e o derivado arsênico 3 possui atividade antileucêmica.3 O grupo -CCl 3 é fundamental para a atividade biológica do Salubrinal, 4, uma molécula altamente eficaz na proteção de células sadias contra apoptose induzida por estresse excessivo e incorreto do retículo endoplasmático, fato responsável por importantes patologias como diabetes, Alzheimer e infecções virais. 4,5 Com relação aos derivados contendo o grupo -CBr 3 , destaca-se o agente neurotóxico 5.6 Já o composto 6 é um dos componentes da alga vermelha Asparagopsis Taxiformis, que apresenta atividade contra aldose redutase em bovinos. 7 Aplicações sintéticas de compostos orgânicos contendo -CX 3O desenvolvimento de novas estratégias e metodologias em sín-tese orgânica é um acontecimento recorrente e promissor de pesquisa em Química, e, nesse contexto, compostos orgânicos contendo o grupo -CX 3 (X = Cl, Br) têm sido citados na literatura como reagentes úteis e versáteis em diversas circuntâncias. Nesta revisão, serão apresentados exemplos relatados, principalmente na última década, envolvendo a utilização de tri-halometil carbinois (THMCs), compostos carbonilados α,α,α-tri-halogenados (CCTHs) e heterociclos contendo -CX 3 como precursores sintéticos de funções químicas variadas. Esses compostos atuam, muitas vezes, como peças fundamentais em estratégias de síntese de moléculas altamente elaboradas e de acentuada importância.Em 1934, Fuson e Bull publicaram um artigo de revisão acerca da reação do halofórmio, apontando, já naquela época, utilização dessa reação em análises qualitativas e quantitativas, suas aplicações em síntese e explicações mecanísticas. 8 De fato, a reação do halofórmio é uma das mais antigas na Química. Em 1822, Serulla, acidentalmente, verificou que o tratamento de etanol com hipoiodito, formado a partir de iodo em solução básica de hidróxido, levava à obtenção de iodofórmio e íon formato, por reação de oxidação do...

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Synthesis and evaluation of 1-alkyl-4-phenyl-[1,2,3]-triazole derivatives as antimycobacterial agent

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Potenciais alvos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose

Potenciais alvos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos antituberculose

A reação "click" na síntese de 1,2,3-triazóis: aspectos químicos e aplicações

Recentes aplicações sintéticas de compostos orgânicos tricloro(bromo)metila substituídos

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