Synthesis and the activity assessment of adamantylcontaining thiazolium inhibitors of butyrylcholinesterase

Abstract

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer's and Parkinson's diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl-and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl-or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC 50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1 H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl-and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Key words: butyrylcholinesterase; acetylcholinesterase; adamantan; inhibitor; thiazolium salt; molecular docking А. Д. Очеретнюк, О. Л. Кобзар, О. П. Козаченко, В. С. Броварець, А. І. Вовк Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестеразиВідомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захво-рювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил-і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл-чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реак-ції з бензил-або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС 50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонструва-ли селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з'ясування механізмів форму-вання комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг.Експеримента...

Acetylcholinesterase inhibitors with a thiazolium scaffold: structural features and binding modes

“…Використовуючи тіазолієвий скафолд, ми запропонували новий підхід до створення інгібіторів холінестераз, що включав функціоналізацію 5-(2гідроксі)етильного замісника N(3)-фенацильних і N(3)-бензильних структурних аналогів тіаміну [13,14]. Серед О-ацилзаміщених 5-(2-гідроксі)етил-4-метил-3-(2-феніл-2-оксоетил)-1,3-тіазолію хлоридів було виявлено інгібітори АХЕ, які демонстрували мікромолярні значення ІС 50 .…”