No abstract

A series of new 2-aryl 5-sulfonyl-1,3-oxazole-4-carboxylates for NCI anticancer screening protocol against 60 cancer cell lines were synthesized. Screening was performed in vitro on 60 cell lines of lungs, kidneys, CNS, ovaries, prostate, and breast cancer, leukemia, and melanoma. Methyl 5-benzylsulfonyl-2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate 15 exhibited potent and broad range of cytotoxic activity against tested human cancer cells with average GI50, TGI, and LC50 values of 5.37·10-6, 1.29·10-5 and 3.6·10-5 mol/L respectively. Molecular docking was used to evaluate the possible interaction of compound 15 with tubulin as well as a complex formation with CDK2.

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer's and Parkinson's diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl-and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl-or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC 50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1 H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl-and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Key words: butyrylcholinesterase; acetylcholinesterase; adamantan; inhibitor; thiazolium salt; molecular docking А. Д. Очеретнюк, О. Л. Кобзар, О. П. Козаченко, В. С. Броварець, А. І. Вовк Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестеразиВідомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захво-рювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил-і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл-чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реак-ції з бензил-або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС 50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонструва-ли селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з'ясування механізмів форму-вання комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг.Експеримента...

Клініко-діагностична лабораторія, Територіальне медичне об'єднання «Фтизіатрія», м. Київ * Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика ** Інститут біоорганічної хімії і нафтохімії НАН України 02660, м. Київ, вул. Мурманська, 5.

Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв'язування Метою роботи була оцінка структурних особливостей замісників і ролі тіазолієвого скафолду у механізмах інгібування ацетилхолінестерази солями тіазолію. Результати та їх обговорення. На основі активності при рН 6,5 і рН 8,0 та за результатами молекулярного докінгу проаналізовані способи зв'язування ацетилхолінестеразою кватернізованих похідних 5-(2-гідроксіетил)-4-метилтіазолу з різними замісниками в положеннях 3 і 5. Наявність N(3)-бензильного замісника забезпечує найкраще закріплення інгібітора в каталітичному аніонному сайті, тоді як ацильні фрагменти замісників у положенні 5 розташовуються в області периферичного аніонного сайту. Логарифми значень ІС 50 , за виключенням сполук з О-ацильними карбоциклічними групами, лінійно залежать від розрахованих енергій докінгу як у випадку тіазолієвого іону, так і у разі нейтрального тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу. Експериментальна частина. Солі тіазолію синтезовані відомими методами. Активність ацетилхолінестерази визначали за методом Елмана. Молекулярний докінг у область активного центру ацетилхолінестерази здійснено з використанням програми AutoDock 4.2. Висновки. Структурні фрагменти замісників у положеннях 3 і 5 гетероциклічного скафолду забезпечують зв'язування інгібітора в області каталітичного і периферичного аніонних сайтів ацетилхолінестерази, відповідно. Гетероциклічний скафолд може бути зв'язаний у формі тіазолієвого іона або у формі нейтрального тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу.