Synthesis of 5‐Substituted 1<i>H</i>‐Tetrazoles from Nitriles and Hydrazoic Acid by Using a Safe and Scalable High‐Temperature Microreactor Approach

Gutmann, Bernhard; Roduit, Jean‐Paul; Roberge, Dominique M.; Kappe, C. Oliver

doi:10.1002/ange.201003733

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“…Since batch microwave chemistry is inherently difficult to scale up to production quantities [14–16], translating high-speed, high-temperature microwave chemistry to scalable continuous flow processes is becoming increasingly important. In the past few years our research group [19–25] has reported a number of successful case studies where initial reaction optimization for a variety of synthetic transformations was performed under batch microwave conditions, followed by translation to high-temperature/high-pressure scalable continuous flow processes (“microwave-to-flow” paradigm) [26–28]. …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Unusual behavior in the reactivity of 5-substituted-1H-tetrazoles in a resistively heated microreactor

Gutmann¹,

Glasnov²,

Razzaq³

et al. 2011

Beilstein J. Org. Chem.

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SummaryThe decomposition of 5-benzhydryl-1H-tetrazole in an N-methyl-2-pyrrolidone/acetic acid/water mixture was investigated under a variety of high-temperature reaction conditions. Employing a sealed Pyrex glass vial and batch microwave conditions at 240 °C, the tetrazole is comparatively stable and complete decomposition to diphenylmethane requires more than 8 h. Similar kinetic data were obtained in conductively heated flow devices with either stainless steel or Hastelloy coils in the same temperature region. In contrast, in a flow instrument that utilizes direct electric resistance heating of the reactor coil, tetrazole decomposition was dramatically accelerated with rate constants increased by two orders of magnitude. When 5-benzhydryl-1H-tetrazole was exposed to 220 °C in this type of flow reactor, decomposition to diphenylmethane was complete within 10 min. The mechanism and kinetic parameters of tetrazole decomposition under a variety of reaction conditions were investigated. A number of possible explanations for these highly unusual rate accelerations are presented. In addition, general aspects of reactor degradation, corrosion and contamination effects of importance to continuous flow chemistry are discussed.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Unusual behavior in the reactivity of 5-substituted-1H-tetrazoles in a resistively heated microreactor

Gutmann¹,

Glasnov²,

Razzaq³

et al. 2011

Beilstein J. Org. Chem.

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“…[167] Thev olatile and explosive hydrazoic acid was generated in situ by mixing aqueous sodium azide and acetic acid inside as uitable mixer, and the HN 3 was subsequently consumed by addition to nitriles in an ensuing heated coil reactor (Scheme 46 a). [167] Thep ost-reaction stream was thermally quenched in ah eat exchanger and unconsumed hydrazoic acid in the effluent product stream was immediately destroyed with aqueous NaNO 2 . Thecycloadditions were typically carried out at temperatures of 220 8 8Ct o give complete conversions at residence times of around 10 min.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Continuous‐Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients

Gutmann¹,

Cantillo²,

Kappe³

2015

Angew Chem Int Ed

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1,313

676

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In the past few years, continuous-flow reactors with channel dimensions in the micro- or millimeter region have found widespread application in organic synthesis. The characteristic properties of these reactors are their exceptionally fast heat and mass transfer. In microstructured devices of this type, virtually instantaneous mixing can be achieved for all but the fastest reactions. Similarly, the accumulation of heat, formation of hot spots, and dangers of thermal runaways can be prevented. As a result of the small reactor volumes, the overall safety of the process is significantly improved, even when harsh reaction conditions are used. Thus, microreactor technology offers a unique way to perform ultrafast, exothermic reactions, and allows the execution of reactions which proceed via highly unstable or even explosive intermediates. This Review discusses recent literature examples of continuous-flow organic synthesis where hazardous reactions or extreme process windows have been employed, with a focus on applications of relevance to the preparation of pharmaceuticals.

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“…2010 wurde ein kontinuierliches Hochtemperatur-Durchflussverfahren für die 1,3dipolare Cycloaddition von Stickstoffwasserstoffsäure an Nitrile verçffentlicht. [167] Die flüchtige und explosive Stickstoffwasserstoffsäure wurde durch Mischen von wässriger Natriumazidlçsung und Essigsäure in einem geeigneten Mischer in situ erzeugt und danach durch Addition an Nitrile in einem nachfolgenden beheizten Rohrreaktor verbraucht (Schema 46 a). [167] Der Strom nach der Umsetzung wurde in einem Wärmetauscher thermisch gequencht, und nicht verbrauchte Stickstoffwasserstoffsäure wurde im ausfließenden Produktstrom sofort mit wässriger NaNO 2 -Lçsung zerstçrt.…”

Section: Durchflusschemieunclassified

“…[167] Die flüchtige und explosive Stickstoffwasserstoffsäure wurde durch Mischen von wässriger Natriumazidlçsung und Essigsäure in einem geeigneten Mischer in situ erzeugt und danach durch Addition an Nitrile in einem nachfolgenden beheizten Rohrreaktor verbraucht (Schema 46 a). [167] Der Strom nach der Umsetzung wurde in einem Wärmetauscher thermisch gequencht, und nicht verbrauchte Stickstoffwasserstoffsäure wurde im ausfließenden Produktstrom sofort mit wässriger NaNO 2 -Lçsung zerstçrt. Die Cycloadditionen wurden normalerweise bei Te mperaturen von 220 8 8Cv ollzogen, bei Verweilzeiten um 10 min wurden vollständige Umsetzungen erzielt.…”

Section: Durchflusschemieunclassified

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Kontinuierliche Durchflussverfahren: ein Werkzeug für die sichere Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen

2015

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In den letzten Jahren haben Durchflussreaktoren mit Kanalabmessungen im Mikrometer‐ oder Millimeterbereich weitverbreitete Anwendung in der organischen Synthese gefunden. Diese Reaktoren sind durch ihre außergewöhnlich schnellen Wärme‐ und Stoffübertragung gekennzeichnet. Außer bei den schnellsten Reaktionen kann in mikrostrukturierten Bauelementen dieses Typs eine fast augenblickliche Vermischung der Reaktanten erreicht werden. Ebenso lassen sich Probleme wie Wärmestau, Überhitzungszonen (Hot‐Spots) und thermisches Durchgehen vermeiden. Aufgrund der kleinen Reaktorvolumina ist die Prozesssicherheit erheblich verbessert, selbst wenn harsche Reaktionsbedingungen angewendet werden. Somit bietet die Mikroreaktortechnologie eine einzigartige Möglichkeit, ultraschnelle exotherme Reaktionen durchzuführen, und erlaubt die Realisierung von Reaktionen, die über sehr instabile oder sogar explosive Zwischenprodukte ablaufen. Dieser Aufsatz behandelt aktuelle Literaturbeispiele für die organische Synthese unter kontinuierlichem Durchfluss, in denen eine gefährliche Chemie oder extreme Prozessfenster angewendet wurden, wobei der Schwerpunkt vor allem auf Anwendungen liegt, die für die Herstellung von Pharmazeutika von Bedeutung sind.

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Synthesis of 5‐Substituted 1H‐Tetrazoles from Nitriles and Hydrazoic Acid by Using a Safe and Scalable High‐Temperature Microreactor Approach

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Unusual behavior in the reactivity of 5-substituted-1H-tetrazoles in a resistively heated microreactor

Unusual behavior in the reactivity of 5-substituted-1H-tetrazoles in a resistively heated microreactor

Continuous‐Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients

Kontinuierliche Durchflussverfahren: ein Werkzeug für die sichere Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen

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