Synthesis of new aza-bicyclic 2-isoxazolines by 1,3-dipolar cycloaddition of endocyclic enecarbamates and enamides with nitrile oxides

Almeida, Valderes Moraes de; Santos, Rosiel José dos; Góes, Alexandre José da Silva; Lima, José Gildo de; Correia, Carlos Roque Duarte; Faria, Antônio Rodolfo de

doi:10.1016/j.tetlet.2008.11.096

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“…To our surprise, however, literature regarding the construction of isoxazoles via 1,3-dipolar cycloaddition mostly described the use of readily available N-vinylpyrrolidone 8,10,28 or N-vinylphthalimide, 8 except for an isolated report describing the use of a cyclic enamide synthon 29 and a recent example involving enamides akin to 1, generated via a base-promoted isomerization of N-allylamides. 30 Thus, it appeared that a modular approach ( While the crude enamides were at least 85% pure by 1 H NMR spectroscopy, attempted use of this material in subsequent cycloaddition reactions unexpectedly delivered a complex mixture of products.…”

Section: -21mentioning

confidence: 99%

Convenient modular construction of medicinally important 5-acylamino-4,5-dihydroisoxazoles featuring four elements of diversity

Kulyashova

Krasavin

2016

Tetrahedron Letters

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Convenient modular construction of medicinally important 5-acylamino-4,5-dihydroisoxazoles featuring four elements of diversity

Kulyashova

Krasavin

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“…10,11 Esta reação de ciclodição foi desenvolvida em trabalhos anteriores, sendo até aquele momento inédita na literatura. 6 A 2-isoxazolina aza-bicíclica racêmica 4 foi obtida em excelente rendimento, de forma régio e diastereoespecífica, conforme previsto pela teoria de orbitais de fronteira. 12 A posterior reação de hidrogenólise do cicloaduto isoxazolínico 4 propiciou a obtenção da 2-isoxazolina desprotegida 5 de forma quantitativa.…”

Section: Parte Químicaunclassified

“…Em seguida, N-benzoilação em N6, com cloretos de benzoíla para-substituídos, levou aos respectivos aza-biciclos N-benzoilados 7 em ótimos rendimentos (Esquema 1). 6,13 Tentativas de redução direta do éster, em C3, dos derivados 7, aos respectivos aldeídos, não foram bem sucedidas. Ao se utilizar DIBAL-H e super-hidreto como redutores, os ésteres em C3 permaneceram intactos nas condições reacionais convencionais empregadas.…”

Section: Parte Químicaunclassified

Section: Introductionunclassified

“…5 Recentemente, uma nova reação de cicloadição 1,3-dipolar foi desenvolvida, envolvendo enecarbamatos endocíclicos e N-óxidos de nitrila, onde novas 2-isoxazolinas aza-bicíclicas foram obtidas. 6 Derivados carboxamidas dessas 2-isoxazolinas 1 (Figura 1) apresentaram intensa atividade in vivo, com indícios de atividade no sistema nervoso central e possível atividade analgésica, verificadas nos testes de toxicidade aguda. 7 Testes específicos de atividade antiFigura 1.…”

Section: Introductionunclassified

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Síntese e avaliação preliminar da atividade antinociceptiva de novas isoxazolil-aril-hidrazonas

Reis¹,

Almeida²,

Almeida³

et al. 2011

Quím. Nova

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, 50670-901 Recife -PE, BrasilRecebido em 12/2/10; aceito em 6/7/10; publicado na web em 16/11/10 SYNTHESIS AND PRELIMINARY EVALUATION OF ANTINOCICEPTIVE ACTIVITY OF NOVEL ISOXAZOLYL-ARYL-HYDRAZONES. New 2-isoxazoline aldehydes were synthesized, in good yields, from cycloadduct of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between endocyclic enecarbamate and carboethoxyformonitrile oxide (CEFNO). Condensation of these 2-isoxazoline aldehydes with several phenyl-hydrazines produced new isoxazolyl-aryl-hydrazones, which showed low toxicity and excellent antinociceptive activity, when compared to dipyrone. The antinociceptive activity of isoxazolyl-aryl-hydrazones was performed using the acetic acid-induced mice abdominal constrictions test.Keywords: 2-isoxazoline aldehydes; hydrazones; antinociceptive activity. INTRODUÇÃOCiclo-oxigenase (COX) é a enzima chave envolvida na biossíntese de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos), que são substâncias envolvidas em diversos processos fisiológicos, assim como em processos patológicos, como a inflamação. 1 Duas isoformas de COX são identificadas, uma forma constitutiva, conhecida como COX-1, e uma forma indutível, conhecida como COX-2, além da COX-3, uma variante da COX-1. Estas enzimas são sensíveis à inibição por substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs).Parece evidente que COX-1 desempenha um papel chave na homeostase, enquanto que a COX-2 atua em condições patológicas como inflamação ou mesmo proliferação de câncer.AINEs clássicos agem como inibidores não seletivos da COX, sendo utilizados como anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos, principalmente para tratar a inflamação crônica. No entanto, AINEs não seletivos podem causar efeitos colaterais relacionados com a inibição da COX-1 como, por exemplo, a irritação gastrointestinal, podendo levar à hemorragia ulcerativa. 2 Desta forma, a obtenção de inibidores seletivos para a COX-2 pode contornar ou minimizar esses efeitos colaterais.Por outro lado, substâncias oriundas da catálise da enzima 5-Lipooxigenase (5-LO), como o leucotrieno B 4 , também contribuem para a hiperalgesia durante a inflamação, por diminuir os limiares mecânicos e térmicos das Fibras C. 3 Pelas razões mencionadas acima, substâncias que inibem tanto a COX, quanto a 5-LO, se tornam alvos em química medicinal, visando o combate à dor, causada por processos inflamatórios.Substâncias que contêm em suas estruturas uma porção hidrazona têm sido relatadas na literatura como inibidores da COX e da 5-LO, apresentando, portanto, pronunciadas atividades analgésica e antiinflamatória. Muitas evidências relatadas na literatura demonstram que o grupamento hidrazona, presente em derivados fenil-hidrazonas, apresenta caráter farmacofórico para a inibição de COX. 4 Várias aril e acil-hidrazonas são relatadas na literatura, apresentando pronunciadas atividades analgésica e anti-inflamatória, além de outras atividades, como anticonvulsivante e antimicrobiana. 5 Recentemente, uma nova reação de cicloadição 1,3-dipolar foi desenvolv...

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A Tandem Ring‐Opening/Michael Addition/Ring‐Closure Sequence for the Regiospecific Synthesis of 5‐Hydroxy‐4,5‐dihydroisoxazoles

Wang

Chen

et al. 2019

Asian J Org Chem

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An effective and highly regiospecific strategy for the synthesis of 5-hydroxy-4,5-dihydroisoxazoles is described via a tandem reaction including ring-opening, Michael addition, and ring-closure in one pot under mild conditions. Diverse structural 5-hydroxy-4,5-dihydroisoxazoles were afforded in up to 96% yield for 21 examples. This strategy is highly efficient, environmentally friendly, and metal free.[a] Dr. d, J = 22.0 Hz, 2 C), 107.8, 49.0. HRMS m/z (ESI) calcd for C 15 H 12 FNO 2 , (M + Na) + 280.0744; found, 280.0743.

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Synthesis of new aza-bicyclic 2-isoxazolines by 1,3-dipolar cycloaddition of endocyclic enecarbamates and enamides with nitrile oxides

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Síntese e avaliação preliminar da atividade antinociceptiva de novas isoxazolil-aril-hidrazonas

A Tandem Ring‐Opening/Michael Addition/Ring‐Closure Sequence for the Regiospecific Synthesis of 5‐Hydroxy‐4,5‐dihydroisoxazoles

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